老化に伴い発症するミトコンドリア関連性疾患の機能解析と予防治療

随衰老发生的线粒体相关疾病的功能分析及预防治疗

基本信息

批准号：
21K11678
负责人：
八木美佳子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11678/
关键词：
ミトコンドリア NAD+老化リソソーム NMN HIF1α NAD合成

项目摘要

ミトコンドリアタンパク質p32心臓特異的ノックアウトマウス（p32cKO）を拡張型心筋症モデルマウスとして用い、疾病発症メカニズムの解析と予防治療の開発を目的として研究を行った。我々の用いたp32cKOでは、発症メカニズムとしてミトコンドリア翻訳機能障害からNAD合成量が低下し、それにともないリソソーム機能低下によりオートファジー分解能低下を見出した。NADは老化とともに減少することが知られており、ミトコンドリアやリソソームの機能低下にもつながる。したがって、p32cKOで減少するNAD量を増加させることができれば治療効果が期待できると考えた。NAD前駆体NMNを投与し、その効果を検証した。NMNは飲水により2か月齢より投与し、9か月齢で心臓を採取しその効果を検証した。NMN投与によって、p32cKOは心筋症の改善がみられ、寿命も伸びた。その効果は、特にリソソーム機能に影響し、オートファジーによる分解能は改善したがミトコンドリア機能の改善は見られなかった。NMNはミトコンドリア病の近本的な治療には効果はなかったが、ミトコンドリア機能障害から生じるリソソーム機能障害には効果を発揮した。さらに、NMNの投与開始時期を2か月齢から６か月齢に変更すると寿命改善効果は得られなかった。NMNは長期投与によって改善効果が期待できると考えている。また、p32cKOではフェロトーシスが誘導されていることがわかったため、フェロトーシスによる細胞死にもNMNは効果があるのか検証した。

我们使用线粒体蛋白p32心脏特异性基因敲除小鼠（p32cKO）作为扩张型心肌病模型小鼠，进行了研究，旨在分析疾病的发病机制并开发预防性治疗方法。在我们使用的p32cKO的情况下，我们发现其发病机制是由于线粒体翻译功能障碍导致NAD合成减少，以及由于溶酶体功能下降导致自噬降解随之减少。众所周知，NAD 会随着衰老而减少，导致线粒体和溶酶体功能下降。因此，我们认为，如果能够增加随p32cKO而减少的NAD的量，则可以预期治疗效果。施用NAD前体NMN并验证其效果。从2个月大时开始通过饮用水给予NMN，并在9个月大时采集心脏以验证其有效性。通过 NMN 给药，p32cKO 显示出心肌病的改善和寿命的延长。该效应尤其影响溶酶体功能，尽管自噬的分辨率有所提高，但没有观察到线粒体功能的改善。虽然NMN对线粒体疾病的基础治疗效果不佳，但对线粒体功能障碍引起的溶酶体功能障碍有效。此外，当NMN施用开始时间从2月龄改为6月龄时，没有获得寿命改善效果。我们相信，NMN长期服用有望有改善效果。此外，由于发现p32cKO中会诱导铁死亡，因此我们验证了NMN是否也对铁死亡引起的细胞死亡有影响。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Cancer genomic profiling identified dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in bladder cancer promotes sensitivity to gemcitabine

癌症基因组分析发现膀胱癌中二氢嘧啶脱氢酶缺乏可促进对吉西他滨的敏感性

DOI：
10.1038/s41598-022-12528-3
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
4.6
作者：
Tsukahara Shigehiro;Shiota Masaki;Takamatsu Dai;Nagakawa Shohei;Matsumoto Takashi;Kiyokoba Ryo;Yagi Mikako;Setoyama Daiki;Noda Nozomi;Matsumoto Shinya;Hayashi Tetsutaro;Contreras;Black Peter C.;Inokuchi Junichi;Kohashi Kenichi;Oda Yoshinao;Uc
通讯作者：
Uc

ミトコンドリアとリソソームの新分子機序

线粒体和溶酶体的新分子机制