Sarm1 and neural regulation of bone

Sarm1 和骨的神经调节

基本信息

  • 批准号:
    10584348
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 42.98万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-01-13 至 2026-11-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT Sarm1 (sterile α and TIR motif-containing protein-1) is a NADase enzyme that is highly expressed in the nervous system. The Sarm1 enzyme serves as a metabolic biosensor and is activated in response to injury, inflammation, and oxidative stress. Based on a screen of thousands of candidates in 2013, Sarm1 was identified as the central executioner of nerve axon degeneration. Since this time, Sarm1 has also been shown to modulate nerve function through regulation of MAPK signaling and metabolite turnover. In response to this pivotal discovery, Sarm1 inhibitors are now being developed for clinical management of neurodegenerative disease. Specific to bone - nerve damage, dysfunction and clinical neuropathy have all been related to fracture risk and impaired bone health in diverse conditions including spinal cord injury, anorexia, chemotherapy, multiple sclerosis and diabetes. However, the molecular mechanisms underlying these relationships remain unclear, limiting our options for therapeutic intervention. Recently, we discovered that knockout of Sarm1 prevents bone fragility in diabetic mice. Our central hypothesis is that neural Sarm1 activation restricts bone formation, leading to decreased bone mass and strength. Conversely, we hypothesize that targeted Sarm1 inhibition can be used to simultaneously promote bone and nerve health in states of chronic Sarm1 activation, such as diabetes. To test this hypothesis, we will pursue two specific aims. First, we will isolate the role of Sarm1-dependent neuropathy in the progression of skeletal disease. Second, we will target the function of Sarm1 to restore bone health in vivo. When complete, this work will define the mechanisms linking nerve damage to impaired bone health through Sarm1. We will also determine if Sarm1 inhibition is a strategy that can be used to support bone formation in settings of skeletal disease. Our long-term goal is to promote lifelong health and healthy aging by developing strategies to prevent or to reverse nerve and bone damage across diverse disease states, beginning in childhood and adolescence and continuing throughout the lifespan.
抽象的 Sarm1(包含不育 α 和 TIR 基序的蛋白-1)是一种 NADase 酶,在 Sarm1 酶充当代谢生物传感器,并根据响应而被激活。 根据 2013 年对数千名候选者的筛选,Sarm1 被认为是与损伤、炎症和氧化应激相关的。 自此,Sarm1也被证实是神经轴突变性的中枢刽子手。 通过调节 MAPK 信号传导和代谢物周转来调节神经功能。 关键发现,Sarm1 抑制剂目前正在开发用于神经退行性疾病的临床管理 特定于骨的疾病——神经损伤、功能障碍和临床神经病变都与骨折有关。 多种情况下的风险和骨骼健康受损,包括脊髓损伤、厌食症、化疗、 然而,这些关系背后的分子机制仍然存在。 不清楚,限制了我们治疗干预的选择。最近,我们发现了 Sarm1 的敲除。 我们的中心假设是神经 Sarm1 激活会限制骨骼。 形成,导致骨量和骨强度下降,我们以 Sarm1 为目标。 抑制可用于在慢性 Sarm1 激活状态下同时促进骨骼和神经健康, 为了检验这个假设,我们将追求两个具体目标:首先,我们将分离出其作用。 其次,我们将针对骨骼疾病进展中的 Sarm1 依赖性神经病的功能。 Sarm1 恢复体内骨骼健康 完成后,这项工作将定义连接神经的机制。 通过 Sarm1 对受损的骨骼健康造成损害 我们还将确定 Sarm1 抑制是否是一种策略 可用于支持骨骼疾病情况下的骨形成我们的长期目标是促进终生。 通过制定预防或逆转神经和骨骼损伤的策略来保持健康和健康老龄化 多种疾病状态,从儿童期和青春期开始并持续整个生命周期。

项目成果

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