ヒトの概日リズムに着目した薬物中毒死例における薬物代謝能の評価に関する研究

关注人体昼夜节律的药物中毒致死病例药物代谢能力评价研究

基本信息

批准号：
21K10527
负责人：
谷直人
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的はヒトの概日リズムに着目し，薬物中毒死例における薬物代謝能を評価することであった．覚醒剤摂取例の肝臓における遺伝子発現解析の結果，BMAL1およびCYP2D6の発現は血中覚醒剤濃度が中等度から重症度域で高く，致死域で低下する傾向がみられた．PER2 およびCYP3A4の発現は，血中覚醒剤濃度が上昇するにつれて増加し，血中覚醒剤濃度が致死域で最高値を示した．培養細胞実験において，肝癌由来であるHepG2細胞にメタンフェタミン（MA）添加すると，添加後の経過時間に依存し，BMAL1およびCYP2D6の発現は低下した．PER2および CYP3A4の発現はMA濃度依存的に極軽度上昇した．siRNA導入によるBMAL1抑制下では，CYP3A4およびCYP2D6の発現は上昇した．PER2抑制下においてもCYP3A4の発現は上昇した．一方，PER2抑制下のCYP2D6はMAの影響を受けなかった．一方，ベンゾジアゼピン(BZD)摂取例の肝臓における遺伝子発現解析の結果，ジアゼパム検出群のDBP，CYP3A4，およびCYP2C19の発現が薬物非検出群よりも低下していた．さらに，BMAL1発現はCYP2C19発現と相関した．HepG2細胞にBZD系薬物を添加すると，ジアゼパムおよびミダゾラム曝露後にDBPおよび CYP3A4の発現が減少したのに対し，BMAL1およびCYP2C19の発現は増加した．本研究結果より，MAおよびBZD摂取例における薬物代謝酵素の発現に時計遺伝子が関与していることが示された．また，時計遺伝子の発現状態により薬物代謝酵素の発現が影響され，薬物による致死的副作用の個人差に関与する可能性が示唆された．

这项研究的目的是关注人体昼夜节律，并评估药物中毒致命病例中药物的代谢能力。对摄入兴奋剂病例肝脏中的基因表达分析结果表明，在中度至重度血液兴奋剂浓度范围内，BMAL1和CYP2D6的表达趋于升高，而在致死浓度范围内则趋于降低。 PER2和CYP3A4的表达随着血液兴奋剂浓度的增加而增加，并且血液兴奋剂浓度达到致死范围内的最高值。在细胞培养实验中，当向肝癌来源的HepG2细胞中添加甲基苯丙胺(MA)时，BMAL1和CYP2D6的表达随着添加后经过的时间而降低。 PER2和CYP3A4的表达以MA浓度依赖性方式轻微增加。当通过引入siRNA抑制BMAL1时，CYP3A4和CYP2D6的表达增加。即使在 PER2 抑制下，CYP3A4 表达也会增加。另一方面，PER2抑制下的CYP2D6不受MA影响。另一方面，服用苯二氮卓类药物（BZD）的患者肝脏中的基因表达分析显示，检测到地西泮组的 DBP、CYP3A4 和 CYP2C19 的表达低于未检测到药物的组。此外，BMAL1 表达与 CYP2C19 表达相关。当BZD药物添加到HepG2细胞中时，暴露于地西泮和咪达唑仑后DBP和CYP3A4的表达下降，而BMAL1和CYP2C19的表达增加。这项研究的结果表明，时钟基因参与了服用 MA 和 BZD 的患者药物代谢酶的表达。此外，时钟基因的表达状态影响药物代谢酶的表达，这表明它可能与致命药物引起的副作用的个体差异有关。