Investigation of interindividual factors determining the clinical effects of peripherally-acting mu-opioid receptor antagonist under cancer conditions

决定外周作用μ阿片受体拮抗剂在癌症条件下临床效果的个体间因素的研究

基本信息

批准号：
21K06664
负责人：
川上純一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、がん患者を対象にナルデメジンの体内動態、オピオイド誘発性便秘に対する排便効果および有害作用の個人差について、がんの病態進行に伴う生理学的変化や薬物代謝酵素や薬物輸送担体の遺伝子多型に着目し、解析を行った。以下、2022年度における研究の実施状況および研究成果を記載する。2023年3月末の時点で、58名の患者から同意を得られ、検体を収集している。すでに患者登録が完了し、血中ナルデメジン濃度解析、一部の遺伝子解析や炎症マーカーの測定も終了している。現時点で明らかになっている結果として、血中ナルデメジン濃度は、CYP3A5*1保有群に比べ、*3/*3群において有意に高値を示した。一方、ABCB1の遺伝子多型間で血中ナルデメジン濃度に違いは認められなかった。CYP3A活性のマーカーである血中4β水酸化コレステロールは血中ナルデメジン濃度と負の相関を示した。がん性炎症を反映する血中IL-6濃度と血中ナルデメジン濃度との間には有意な関係は認められなかったものの、悪液質の進行度に応じて血中ナルデメジン濃度が低下する傾向が認められた。また、栄養状態を反映する血清総タンパク濃度と血中ナルデメジン濃度との間に有意な正の相関が認められた。以上の結果から、CYP3A5の遺伝子変異が血中ナルデメジン濃度を規定する要因の一つであることが示された。また、がん悪液質の病態下では栄養状態の悪化に伴いナルデメジンの吸収低下による曝露量低下を生じる可能性が示された。

在这项研究中，我们研究了纳尔德米定在癌症患者中的药代动力学、排便对阿片类药物引起的便秘的影响以及不良反应的个体差异，我们的分析重点是多态性。下面介绍2022财年的研究实施状况和研究成果。截至2023年3月，已获得58名患者同意并采集样本。患者登记已经完成，血液中纳尔德米定浓度分析、一些基因分析以及炎症标志物的测量也已经完成。迄今为止已揭示的结果是，*3/*3组的血中纳尔德米定浓度显着高于CYP3A5*1组。另一方面，ABCB1基因多态性之间血中纳尔德米定浓度没有观察到差异。血液 4β-羟基化胆固醇（CYP3A 活性的标志物）与血液中纳尔德米定浓度呈负相关。虽然反映癌性炎症的血液IL-6浓度与血液中纳尔德米定浓度之间没有观察到显着关系，但人们认识到血液中纳尔德米定浓度随着恶病质的进展而趋于降低。此外，反映营养状况的血清总蛋白浓度与血液纳尔德米定浓度之间观察到显着的正相关。上述结果表明CYP3A5的遗传变异是决定血中纳尔德米定浓度的因素之一。此外，研究表明，在癌症恶病质的病理条件下，由于营养状况恶化，纳尔德米定的吸收减少，暴露水平可能会降低。