Elucidation of pathophysiology and treatment strategies of peripheral clock disruption

外周时钟紊乱的病理生理学和治疗策略的阐明

基本信息

批准号：
21K08550
负责人：
安藤仁
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08550/
关键词：
生活習慣病生体リズム体内時計時計遺伝子肝 GLP-1 肥満２型糖尿病

项目摘要

近年、末梢体内時計の障害は生活習慣病の一因であることが明らかになった。すなわち、肝や脂肪組織など各臓器の個々の細胞には体内時計（末梢時計）が備わっていること、それらの細胞内体内時計が発振する生理機能の日内リズムは生体の恒常性維持に重要であること、そのため、不適切な生活習慣や遺伝的要因による体内時計の障害は２型糖尿病、脂肪肝、高血圧などをもたらすことが判明した。そこで本研究は、われわれが見出した体内時計制御薬であるGLP-1受容体作動薬の作用機構を解明し、末梢時計障害の治療基盤を確立することを目的とした。令和3年度は、正常マウスにGLP-1受容体作動薬エキセナチドを腹腔内に反復投与し、投与時刻と肝の体内時計との関係を調べた。活動期の開始時にのみ給餌を行う時刻制限給餌下では、エキセナチドの投与時刻にかかわらず、エキセナチドは体内時計の位相に影響しなかったが、活動期の開始時に投与した場合には振幅が増大した。一方、休息期にのみ給餌を行う時刻制限下では、エキセナチドを活動期の開始時に投与した場合には明確に食餌による位相変化を抑制し、休息期の開始時に投与した場合には食餌の同調作用を増強した。これらのことから、GLP-1受容体作動薬が体内時計におよぼす影響は投与時刻依存的であり、活動期開始時の投与が生理的であることが判明した。令和4年度は、GLP-1受容体作動薬が生体内のどの部位に作用しているかを検討するため、Nestinプロモーター制御下でGLP-1受容体を欠損するマウスを作製しエキセナチドを投与した。このマウスでは中枢神経特異的なGLP-1受容体欠損が認められ、エキセナチドによる肝の体内時計制御作用はほぼ消失した。したがって、GLP-1受容体作動薬は中枢神経に作用することにより肝の体内時計を制御することが判明した。

近年来，人们已经清楚，外周生物钟紊乱是生活方式相关疾病的一个原因。换句话说，每个器官中的每个细胞，例如肝脏或脂肪组织，都配备有生物钟（外周钟），这些细胞内生物钟振荡的生理昼夜节律对于维持体内的稳态非常重要。研究发现，由于不适当的生活习惯和遗传因素导致生物钟紊乱，可导致2型糖尿病、脂肪肝、高血压等。因此，本研究的目的是阐明我们发现的生物钟控制药物GLP-1受体激动剂的作用机制，为外周生物钟紊乱的治疗奠定基础。 2021财年，对正常小鼠重复腹腔注射GLP-1受体激动剂艾塞那肽，并研究给药时间与肝脏生物钟的关系。在限时喂养下，仅在活跃期开始时进食，无论艾塞那肽给药时间如何，艾塞那肽都不会影响生物钟的相位，但在活跃期开始时给药时，振幅会增加。。另一方面，在仅在休息期进行喂养的时间限制条件下，艾塞那肽在活动期开始时给药时明显抑制食物引起的相变，并且在活动期开始时给药时对食物具有同步作用。休息期的开始得到加强。这些结果表明，GLP-1受体激动剂对生物钟的影响取决于给药时间，并且在活性期开始时的给药是生理性的。 2020 财年，为了研究 GLP-1 受体激动剂在身体的哪些部位起作用，我们创建了在 Nestin 启动子控制下缺乏 GLP-1 受体的小鼠，并给予艾塞那肽。这些小鼠患有中枢神经系统特异性GLP-1受体缺陷，艾塞那肽的肝脏生物钟控制作用几乎完全消失。因此，发现GLP-1受体激动剂通过作用于中枢神经系统来控制肝脏的内部时钟。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

朝食の時刻が深部体温の日内リズムに与える影響　朝食欠食者がたまに朝食を摂るのはいいことなのか？

早餐时间对核心体温昼夜节律的影响不吃早餐的人偶尔吃一次早餐有好处吗？

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
安藤　仁
通讯作者：
安藤　仁

時間薬理学・時間治療の現状

时间药理学和时间疗法的现状

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
安藤　仁
通讯作者：
安藤　仁

時間薬理学・時間治療の現状

时间药理学和时间疗法的现状

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
安藤　仁
通讯作者：
安藤　仁

時間治療と体内時計治療

时间疗法和生物钟疗法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
安藤　仁
通讯作者：
安藤　仁

Sustained effect of habitual feeding time on daily rhythm of core body temperature in mice

习惯喂养时间对小鼠核心体温日节律的持续影响

DOI：
10.3389/fnut.2022.966788
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
5
作者：
Ando Hitoshi;Nagata Naoto;Hosono Takashi;Hasan Nazmul;Morishige Jun;Daikoku Takiko;Maida Yoshiko;Ono Masanori;Fujiwara Tomoko;Fujiwara Hiroshi
通讯作者：
Fujiwara Hiroshi