末梢血中単核球における時計遺伝子発現を指標とした包括的2型糖尿病治療法の確立

以外周血单个核细胞时钟基因表达量为指标建立2型糖尿病综合治疗方法

• 批准号: 18790622
• 负责人: 安藤 仁
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790622/
• 关键词: 時計遺伝子; 概日リズム; 日内変動; 2型糖尿病; 白血球; 遺伝子発現

体内時計は,糖・脂質代謝など様々な生体機能の恒常性維持に重要な役割を果たしている。体内時計を構成する時計遺伝子には脂肪細胞分化や脂肪合成を直接制御する作用も備わっていること,時計遺伝子機能を遺伝的に欠損したマウスは肥満,メタボリックシンドロームを発症すること,遺伝的に肥満,2型糖尿病を発症するマウスの肝や脂肪組織では時計遺伝子機能が減弱していることから,少なくともマウスでは,2型糖尿病,メタボリックシンドロームの病態と時計遺伝子機能との間に密接な関連があると考えられる。そこで本研究では,ヒトにおける2型糖尿病と時計遺伝子機能の関連を,末梢血中白血球を用い解析した。平成18年度の研究では,健常人,2型糖尿病患者ともに末梢血中白血球の時計遺伝子発現に24時間のリズム性があることを確認し,少なくとも一部の時計遺伝子(Per1,Per3,Bmal1)のmRNA発現リズムは健常人に比べ2型糖尿病患者で減弱しており,その発現量も有意に低いことを明らかにした。しかしながら,両群間の年齢には有意差があり,時計遺伝子発現リズムの減弱が年齢を介したものである可能性を否定できなかった。そのため,本年度は被験者を50歳以上に限定して,健常者50名,2型糖尿病患者30名より午前9時に空腹時採血を行い,時計遺伝子mRNA発現量を測定した。その結果,50歳以上70歳未満の男性(健常者15名,2型糖尿病患者13名;平均年齢はそれぞれ59.3歳,58.8歳)では,Bmal1,Per1,Per3遺伝子のmRNA発現量が2型糖尿病患者で有意に低下していた(それぞれ,平均値で健常人の0.87倍,0.80倍,0.71倍)。これらの結果より,2型糖尿病と時計遺伝子の間にはヒトにおいても何らかの関連があることが強く示唆された。今後は,両者の関連をもたらす機序について解明するための研究を実施予定である。

生物钟在维持糖、脂代谢等多种生物功能的稳态中发挥着重要作用。构成生物钟的时钟基因还具有直接控制脂肪细胞分化和脂肪合成的能力；遗传性缺乏时钟基因功能的小鼠会出现肥胖和代谢综合征；而遗传性肥胖小鼠则由于时钟基因功能在肝脏和脂肪中减弱。通过对发生 2 型糖尿病的小鼠的组织进行观察，人们认为 2 型糖尿病的病理学与代谢综合征和时钟基因功能之间存在密切关系，至少在小鼠中是这样。在这项研究中，我们利用外周血白细胞分析了 2 型糖尿病与人类时钟基因功能之间的关系。 2006年的研究证实，无论是健康受试者还是2型糖尿病患者，外周血白细胞时钟基因的表达都存在24小时节律性，并且至少有一些时钟基因（Per1、Per3、Bmal1）具有24小时节律性。我们发现，与健康受试者相比，2型糖尿病患者的mRNA表达节律减弱，表达水平也显着降低。然而，两组之间的年龄存在显着差异，不能排除年龄介导时钟基因表达节律衰减的可能性。因此，今年我们将受试者数量限制在50岁以上，并于上午9点采集了50名健康受试者和30名2型糖尿病患者的空腹血样，并测量了时钟基因mRNA的表达水平。结果发现，Bmal1、Per1和Per3基因的mRNA表达水平与50至70岁男性的2型糖尿病相关（15名健康受试者，13名2型糖尿病患者；平均年龄59.3岁和58.8岁）。年），患者明显较低（平均值分别为健康对照的0.87倍、0.80倍和0.71倍）。这些结果强烈表明 2 型糖尿病与人类的时钟基因之间也存在某种关系。未来，我们计划开展研究，阐明两者之间关系的机制。

项目成果

Profile of rhythmic gene expression in the livers of obese diabetic KK-A(y) mice.

肥胖糖尿病 KK-A(y) 小鼠肝脏中节律性基因表达谱。

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.06.044
• 发表时间: 2006-08-11
• 期刊: Biochemical and biophysical research communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: H. Ando;Y. Oshima;H. Yanagihara;Y. Hayashi;T. Takamura;S. Kaneko;A. Fujimura
• 通讯作者: A. Fujimura

体内時計とメタボリックシンドローム

生物钟和代谢综合征

• 发表时间: 2008
• 作者: 安藤 仁

Factors associated with improvement of fasting plasma glucose level by mealtime dosing of a rapid-acting insulin analog in type 2 diabetes.

与 2 型糖尿病患者进餐时服用速效胰岛素类似物改善空腹血糖水平相关的因素。

• 发表时间: 2007
• 作者: Toshinari Takamura

Rhythmic mRNA expression of clock genes is attenuated in peripheral leukocytes of type 2 diabetic patients

2 型糖尿病患者外周血白细胞中时钟基因的节律 mRNA 表达减弱

• 发表时间: 2007
• 作者: Hitoshi Ando

High‐Fat Feeding Exerts Minimal Effects on Rhythmic mRNA Expression of Clock Genes in Mouse Peripheral Tissues

高脂肪喂养对小鼠外周组织中时钟基因的节律 mRNA 表达影响极小

• DOI: 10.1080/07420520600827103
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: Chronobiology International
• 影响因子: 2.8
• 作者: H. Yanagihara;H. Ando;Y. Hayashi;Yuri Obi;A. Fujimura
• 通讯作者: A. Fujimura