Elucidation of the molecular mechanism by which neurodegeneration caused by tooth loss initiates Alzheimer's disease

阐明牙齿缺失引起的神经变性引发阿尔茨海默病的分子机制

• 批准号: 20K10296
• 负责人: 後藤 哲哉
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K10296/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ; 三叉神経中脳路核; 抜歯; 認知機能; TDP-43; 三叉神経; オートファジー; 加齢; 歯の喪失; 青斑核; 海馬

3xTg-アルツハイマー病(AD)モデルマウスを用い、三叉神経中脳路核(Vmes)のアルツハイマー病(AD)による加齢変化について調べた結果、生後２ヶ月ですでに神経細胞内に発現するが、そのアミロイドβ(Aβ)発現細胞数の割合は生後４ヶ月でプラトーに達した。抜歯によるVmes神経変性は抜歯後10日以内に細胞障害のマーカーであるATF3免疫陽性細胞が出始め、10日以降に細胞死を示すcleaved-caspase-3免疫陽性細胞が現れた。Vmes神経細胞周囲のグリア細胞の活性化が見られ、青斑核神経細胞の減少はVmes神経細胞付近で見られた。また、海馬付近にトレーサーを投与することにより、Vmes神経細胞に隣接する青斑核神経細胞に標識が見られた。また、認知機能の低下をバーンズ迷路で調べた結果、上顎両側臼歯の抜歯を4ヶ月齢マウスで行うと認知症様行動が見られるまでの期間が、抜歯をしなかった3xTg-ADマウスに比べ約1/4に短くなった。これらの結果を論文にまとめ公開した(Goto et al., J Alzheimer Dis, 2020)。また、抜歯によるVmes神経細胞の変性は、投射先の三叉神経運動核にも作用し運動核神経細胞に一時的な細胞変性を示すcytoplasmic inclusionタイプのTDP-43の発現が認められた（Dhar, Goto et al., Acta Histochem Cytochem, 2021）。さらに、APPNL-G-F KI (APP knock-in)を入手し神経細胞の老化との関連を調べた結果、Vmes神経細胞内にオートファジー様膜が認められ、神経細胞の老化並びにAβやAβ42オリゴマーの神経細胞内外の蓄積・拡散にはオートファジーが関わっていることが明らかとなった

使用 3xTg-阿尔茨海默病 (AD) 模型小鼠，我们研究了阿尔茨海默病 (AD) 导致的三叉神经中脑核 (Vmes) 的年龄相关变化，表达 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 的细胞百分比在 4 个月后达到稳定水平。出生。在拔牙引起的Vmes神经变性中，拔牙后10天内开始出现细胞损伤标志物ATF3免疫阳性细胞，10天后出现表明细胞死亡的cleaved-caspase-3免疫阳性细胞。观察到 Vmes 神经元周围的胶质细胞激活，并且观察到 Vmes 神经元附近的蓝斑神经元减少。此外，通过在海马附近施用示踪剂，在与 Vmes 神经元相邻的蓝斑神经元中观察到标记。此外，使用巴恩斯迷宫检查认知功能下降的结果发现，当4个月大的小鼠拔掉两颗上磨牙时，直到观察到痴呆样行为的时间比3xTg-的时间长。未拔牙的AD小鼠则缩短至约1/4。这些结果总结在一篇论文中并发表（Goto 等人，J Alzheimer Dis，2020）。此外，拔牙导致的Vmes神经元变性也影响到作为投射目的地的三叉神经运动核，并且观察到导致运动核神经元暂时性细胞变性的细胞质包涵体型TDP-43的表达（Dhar，Goto等人，组织化学学报，细胞化学，2021）。此外，我们获得了 APPNL-G-F KI（APP 敲入）并研究了其与神经元衰老的关系，结果在 Vmes 神经元中观察到了自噬样膜，并且 Aβ 和 Aβ42 寡聚体与神经元衰老相关。人们已经清楚，自噬参与神经细胞内外的积累和扩散。

项目成果

歯科機能形態学分野 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科

牙科功能形态学系 鹿儿岛大学医学齿科研究生院

アルツハイマー病の進行に関わる三叉神経中脳路核の老化について

三叉神经中脑束核的老化参与阿尔茨海默病的进展

• 发表时间: 2020
• 作者: Hayashi Yuichi;Iwasaki Yasushi;Waza Masahiro;Kato Shinei;Akagi Akio;Kimura Akio;Inuzuka Takashi;Satoh Katsuya;Kitamoto Tetsuyuki;Yoshida Mari;Shimohata Takayoshi;後藤哲哉
• 通讯作者: 後藤哲哉

アルツハイマーモデルマウス3xTG-ADの三叉神経系における病理所見と咀嚼機能についての研究

阿尔茨海默病模型小鼠3xTG-AD三叉神经系统病理及咀嚼功能研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 北脇 綾乃;倉本 恵梨子;齋藤 充;河野 博史;岩井 治樹;山中 淳之;後藤 哲哉 .
• 通讯作者: 後藤 哲哉 .

老いの入り"口"から認知症を読み解く 口腔機能と神経細胞変性 加齢、歯の喪失、アルツハイマー病の関係について .

从衰老的“门户”认识痴呆：口腔功能与神经元变性；衰老、牙齿脱落与阿尔茨海默病的关系。

• 发表时间: 2021
• 作者: 弘中 早苗; 釘宮 嘉浩; 渡邊 裕; 本川 佳子; 平野 浩彦; 大渕 修一; 柿木 保明;田中誠二，杉田聡，丸井英二;後藤 哲哉
• 通讯作者: 後藤 哲哉

歯の喪失とアルツハイマー病との関連について

关于牙齿缺失和阿尔茨海默病的关系