Characterization of HTLV-1 specific CTLs detected in HAM patients

HAM 患者中检测到的 HTLV-1 特异性 CTL 的特征

• 批准号: 21K08494
• 负责人: 菅田 謙治
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08494/
• 关键词: HTLV1; HAM; 抗原特異的T細胞; CTL

CD4T細胞に感染したHTLV-1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）は感染者体内で潜伏感染を形成する。HTLV-1キャリアは長い潜伏感染後に難治性の腫瘍性疾患と炎症性疾患を発症することが知られている。前者は成人T細胞白血病（ATL）が知られており、後者ではHTLV-1関連脊髄症（HAM：HTLV-1-associated myelopathy）やぶどう膜炎などがよく知られている。特に難治性の慢性神経疾患であるHAMはHTLV-1キャリアのごく少数が発病するために、HLA型やTCRレパトアなどの宿主免疫応答が発病の惹起に強く関与している可能性が示唆されている。特にキャリアに比べて、HAM患者ではHTLV-1抗原に対して強いT細胞応答が観察され、病巣である脊髄ではHTLV-1感染CD4T細胞とHTLV-1特異的細胞傷害性T細胞（CTL）の浸潤とそれに伴う炎症像が確認される。HAMに対する新規治療法としてCCR4（C-C chemokine receptor type 4）に対するヒト化モノクローナル抗体（モガムリズマブ）を投与することで生体内の感染細胞を排除する試みがなされているものの、根本的な治療法は未だに見つかっていない。HAM発症の診断マーカー（ネオプテリンやCXCL10）などが臨床で用いられている一方で、HAM発症を未然に予防するための発症予測マーカーに関する研究報告は少なく、その発見が急務となっている。本研究ではHAM患者の脊髄病変に浸潤しているHTLV-1抗原特異的CTLの遺伝子発現プロファイルに基づき、末梢血での同CTLが発現するHAMの発症リスク遺伝子を発見することを目的としている。

感染 CD4T 细胞的 HTLV-1（人类 T 细胞白血病病毒 1 型）在感染者体内形成潜伏感染。众所周知，HTLV-1 携带者在长期潜伏感染后会出现难治性肿瘤和炎症性疾病。前者已知为成人T细胞白血病（ATL），后者包括HTLV-1相关性脊髓病（HAM）和葡萄膜炎。特别是，HAM是一种难治性慢性神经系统疾病，在少数HTLV-1携带者中发生，表明HLA类型和TCR库等宿主免疫反应可能与该疾病的发病密切相关。特别是，与携带者相比，在 HAM 患者中观察到对 HTLV-1 抗原的强烈 T 细胞反应，并且在局灶性脊髓中，HTLV-1 感染的 CD4 T 细胞和 HTLV-1 特异性细胞毒性 T 细胞（CTL）被观察到。确认了浸润和伴随的炎症。作为HAM的新治疗方法，人们尝试通过施用针对CCR4（C-C趋化因子受体4型）的人源化单克隆抗体（mogamulizumab）来消除体内感染细胞，但尚未找到根本性治疗方法。虽然临床上使用HAM发病的诊断标志物（新蝶呤和CXCL10），但预防HAM发病的预测标志物的研究报道很少，迫切需要发现此类标志物。本研究的目的是根据HAM患者脊髓病变浸润的HTLV-1抗原特异性CTL的基因表达谱，发现外周血中HTLV-1抗原特异性CTL表达的HAM风险基因。

项目成果

HTLV-1 infection promotes excessive T cell activation and transformation into adult T cell leukemia/lymphoma

HTLV-1感染促进T细胞过度活化并转化为成人T细胞白血病/淋巴瘤

• DOI: 10.1172/jci150472
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 15.9
• 作者: Tan Benjy J.Y.;Sugata Kenji et al.
• 通讯作者: Sugata Kenji et al.

Single cell analysis of cerebrospinal cord fluid (CSF) revealed expansion of anti-viral CTLs in HTLV-1-associated myelopathy patients

脑脊液 (CSF) 的单细胞分析揭示了 HTLV-1 相关脊髓病患者中抗病毒 CTL 的扩增

• 发表时间: 2023
• 作者: Kenji Sugata

TCR配列に基づいた末梢血と脳脊髄液中のHTLV-1特異的CD8+T細胞の包括的解析

基于TCR序列综合分析外周血和脑脊液中HTLV-1特异性CD8+T细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: 菅田謙治

Potential role of HTLV-1 Tax-specific cytotoxic t lymphocytes expressing a unique t-cell receptor to promote inflammation of the central nervous system in myelopathy associated with HTLV-1

HTLV-1 表达独特 t 细胞受体的税特异性细胞毒性 t 淋巴细胞在促进 HTLV-1 相关脊髓病中中枢神经系统炎症的潜在作用

• DOI: 10.3389/fimmu.2022.993025
• 发表时间: 2022-08-23
• 期刊: Frontiers in Immunology
• 影响因子: 7.3
• 作者: Yukie Tanaka;Tomoo Sato;N. Yagishita;J. Yamauchi;N. Araya;S. Aratani;Katsunori Takahashi;Yasuo Kunitomo;M. Nagasaka;Y. K;a;a;K. Uchimaru;T. Morio;Y. Yamano
• 通讯作者: Y. Yamano

Single cell analysis of cerebrospinal cord fluid (CSF) revealed expansion of anti-viral CTLs in HTLV-1-associated myelopathy patients

脑脊液 (CSF) 的单细胞分析揭示了 HTLV-1 相关脊髓病患者中抗病毒 CTL 的扩增

• 发表时间: 2023
• 作者: Kenji Sugata