免疫調節薬（IMiDs）耐性を誘導するIKZF転写因子複合体の探索

寻找诱导免疫调节药物 (IMiD) 耐药性的 IKZF 转录因子复合物

• 批准号: 21K08401
• 负责人: 長田 直希
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08401/
• 关键词: 多発性骨髄腫; Ikaros複合体; 免疫調節薬耐性; ChIp-Atlas; Ikaros; 免疫調節薬; 転写制御; エピジェネティクス; ChIP-Seq

本研究ではIkarosの転写能を負から正へと転換させる複合体構成分子（Co-factor）の同定を目的としている。前年度までにCo-factorとしてc-FOSを同定しており、本年度は引き続き多発性骨髄腫におけるFOSの役割について検証した。(1)FOS阻害剤とレナリドマイド両者の併用効果の検証2種類の細胞株を用いてアイソボログラム法にて検証し、FOS阻害剤の併用はLenalidomideの殺細胞効果を増強することが明らかとなった。(2)マウスモデルを用いた併用効果の検討FOS阻害剤とレナリドマイドの併用により、有意な腫瘍抑制効果がみられた。また、投与による重大な副作用等も見受けられず、Lenalidomide耐性患者への有効な治療法になりうる可能性が示唆された。

本研究的目的是确定将 Ikaros 的转录能力从阴性转为阳性的复杂成分分子（辅因子）。到去年，我们已经确定 c-FOS 是一种辅助因子，今年我们继续研究 FOS 在多发性骨髓瘤中的作用。 (1)FOS抑制剂和来那度胺的联合效果的验证使用两种类型的细胞系通过等效线图法进行验证，结果表明FOS抑制剂的组合增强了来那度胺Ta的细胞杀伤作用。 (2)使用小鼠模型检查组合效果FOS抑制剂和来那度胺的组合显示出显着的肿瘤抑制效果。此外，没有观察到给药引起的严重副作用，这表明它可能是对来那度胺耐药的患者的有效治疗方法。

项目成果

c-FOS mediates IMiDs resistance by acting as a co-activator of IKZF1-target genes in multiple myeloma.

c-FOS 通过充当多发性骨髓瘤中 IKZF1 靶基因的共激活剂来介导 IMiD 耐药性。

• 发表时间: 2022
• 作者: 長田直希;菊池次郎;安井寛;古川雄祐
• 通讯作者: 古川雄祐

c-FOS転写因子はIKZF1標的遺伝子の転写活性化を介して免疫調節薬耐性を誘導する

c-FOS转录因子通过IKZF1靶基因的转录激活诱导免疫调节耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: 長田直希;菊池次郎;安井寛;池田翔;高橋直人;古川雄祐
• 通讯作者: 古川雄祐

c-FOS mediates IMiDs resistance by acting as a co-activator of IKZF1-target genes in multiple myeloma.

c-FOS 通过充当多发性骨髓瘤中 IKZF1 靶基因的共激活剂来介导 IMiD 耐药性。

• 发表时间: 2022
• 作者: 長田直希;菊池次郎;安井寛;古川雄祐
• 通讯作者: 古川雄祐

c-FOS転写因子はIKZF1標的遺伝子の転写活性化を介して免疫調節薬耐性を誘導する

c-FOS转录因子通过IKZF1靶基因的转录激活诱导免疫调节耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: 長田直希;菊池次郎;安井寛;池田翔;高橋直人;古川雄祐
• 通讯作者: 古川雄祐