リンパ球の分化と癌化を制御する新規Ikaros複合体の探索

寻找控制淋巴细胞分化和癌变的新型 Ikaros 复合物

• 批准号: 16790184
• 负责人: 真木 一茂
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790184/
• 关键词: Ikaros; 転写因子; 悪性リンパ腫; リン酸化; 細胞周期; G1期停止

本研究で我々は、まずIkarosのセリン・スレオニンのリン酸化が細胞周期G1期からS期への移行を制御すること、すなわち、G1期からS期への移行期において、Ikaros内のセリン・スレオニンはリン酸化され、その結果IkarosがDNAから解離することを発見した。DNAに結合できない変異IkarosではG1期停止を誘導しないこと、一方でセリン・スレオニンのリン酸化が起こらない変異IkarosではG1期停止が増強することから、Ikarosはセリン・スレオニンの脱リン酸化によってDNAと結合し、細胞周期G1チェックポイントを制御すると考えられる。セリン・スレオニンのリン酸化が細胞周期G1期からS期への移行を制御するというIkarosの性質は、がん抑制遺伝子Rbと似通った性質であることから、RbとIkarosとの関連を検討した。その結果、RbはIkarosと結合すること、またIkarosの過剰発現によって誘導されるアポトーシスがRbの機能を阻害するアデノウイルスタンパクE1Aによって抑制されることが明らかになった。以上のことは生理的条件下でIkarosがRbと複合体を形成し、細胞周期G1期からS期への移行ならびにアポトーシスの誘導に関わっていることを示唆している。これまでIkarosはMi-2/NuRD複合体と結合し、Mi-2/NuRD複合体を構成するヒストン脱アセチル化酵素を介して標的遺伝子の転写を抑制すると考えられてきた。ところがヒストン脱アセチル化酵素阻害剤トリコスタチンA存在下でもIkarosの過剰発現によるG1期停止は誘導できることから、Ikarosによる細胞周期の制御にはMi-2/NuRD複合体とは異なる新規Ikaros複合体によって担われることが示唆される。そこで現在我々は、リンパ球細胞株DT40細胞を用いたシステムの導入し、Ikaros複合体の分離同定を試みている

在这项研究中，我们首先证明了 Ikaros 中丝氨酸和苏氨酸的磷酸化控制着细胞周期从 G1 期到 S 期的转变，并发现 Ikaros 被磷酸化，从而导致 Ikaros 与 DNA 解离。不能与 DNA 结合的突变型 Ikaros 不会诱导 G1 期停滞，而不会磷酸化丝氨酸和苏氨酸的突变型 Ikaros 会增强 G1 期停滞，被认为可以结合并控制细胞周期 G1 检查点。由于 Ikaros 的丝氨酸/苏氨酸磷酸化控制细胞周期从 G1 期向 S 期转变的特性与抑癌基因 Rb 相似，因此我们研究了 Rb 和 Ikaros 之间的关系。结果表明，Rb 与 Ikaros 结合，并且腺病毒蛋白 E1A 抑制 Ikaros 过表达诱导的细胞凋亡，从而抑制 Rb 功能。以上提示Ikaros在生理条件下与Rb形成复合物，参与细胞周期G1期向S期的转变以及诱导细胞凋亡。迄今为止，人们一直认为 Ikaros 与 Mi-2/NuRD 复合物结合，并通过构成 Mi-2/NuRD 复合物的组蛋白脱乙酰酶抑制靶基因的转录。然而，由于即使在组蛋白脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌素 A 存在的情况下，Ikaros 的过表达也可以诱导 G1 期停滞，因此 Ikaros 的细胞周期控制可能是由不同于 Mi-2/NuRD 复合物的新型 Ikaros 复合物介导的。建议这样做。因此，我们目前正在引入一种使用淋巴细胞系 DT40 细胞的系统，并尝试分离和鉴定 Ikaros 复合体。

项目成果

Transcriptional regulation of the mouse IL-7 receptor α promoter by glucocorticoid receptor.

糖皮质激素受体对小鼠 IL-7 受体 α 启动子的转录调节。

• 发表时间: 2005
• 作者: Lee; H.C.
• 通讯作者: H.C.