Development of mitochondria homing drug for kidney disease

开发治疗肾脏疾病的线粒体归巢药物

• 批准号: 21K08270
• 负责人: 鈴木 健弘
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08270/
• 关键词: ミトコンドリア; ミドコンドリア病; iPS細胞; 人工血管; 人工心筋; ミトコンドリア病; 心筋細胞; ミトフィリン; オルガノイド

生体のエネルギーの90%以上を担うATP産生を行いながら同時に酸化ストレスを発生するミトコンドリアの機能異常はミトコンドリア病のみならず、神経、心臓、筋、腎臓に重篤な臓器障害をきたす。申請者らが開発した新規ミトコンドリア病治療薬MA-5はミトコンドリア病患者細胞の生存率を改善し、細胞内ATPを増加しながも、酸化ストレスは減少させ、ミトコンドリア病モデルマウスの寿命を延長し、急性腎障害、難聴、筋力低下などの病態も改善した。しかし、ヒトのミトコンドリア病での心臓、腎臓、神経障害への治療薬の効果を動物モデルや患者未分化細胞モデルのみでは十分に評価し得ない問題点があった。本研究はミトコンドリア患者由来iPS細胞誘導心筋細胞とiPS誘導血管内皮細胞と平滑筋細胞から構築する3D血管モデルを用いて、ミトコンドリア臓器障害機序の解明とMA-5の有効性評価及び新規治療薬化合物のスクリーニング系の確立を行い、ミトコンドリア障害による心臓・腎臓障害の治療薬開発を目的とする。次年度はミトコンドリア病患者由来iPS細胞を用いた心筋細胞の分化誘導系確立と96 well デバイスへの定着を行った。また、ミトコンドリア病患者由来iPS由来の内皮細胞と血管平滑筋細胞を誘導し、二層性灌流コラーゲンゲルマイクロチューブ デバイスを用いてコラーゲンの内層と外層それぞれiPS誘導血管内皮と血管平滑筋を注入して人工血管を構築し、平滑筋収縮反応の計測や数日間の灌流実験などシステムの基本構築を行った。

线粒体功能异常会产生ATP，提供人体90%以上的能量，同时产生氧化应激，不仅会导致线粒体疾病，还会对神经、心脏、肌肉和肾脏造成严重的器官损伤。 MA-5是申请人开发的一种新型线粒体疾病治疗方法，可提高线粒体疾病患者细胞的存活率，增加细胞内ATP，减少氧化应激，延长线粒体疾病模型小鼠的寿命，此外，还可以改善线粒体疾病模型小鼠的寿命。肾损伤、听力损失和肌肉无力得到改善。然而，存在一个问题，即仅使用动物模型或患者未分化细胞模型无法充分评估治疗药物对人类线粒体疾病引起的心脏、肾脏和神经系统疾病的作用。本研究使用由线粒体患者来源的 iPS 细胞来源的心肌细胞、iPS 来源的血管内皮细胞和平滑肌细胞构建的 3D 血管模型来阐明线粒体器官损伤的机制，评估 MA-5 的功效，并开发一种目的是建立化合物筛选体系并开发针对线粒体疾病引起的心脏和肾脏疾病的治疗药物。第二年，我们利用源自线粒体疾病患者的 iPS 细胞建立了心肌细胞分化诱导系统，并将其建立在 96 孔装置中。我们还诱导了来自线粒体疾病患者的 iPS 衍生的内皮细胞和血管平滑肌细胞，并使用双层灌注胶原凝胶微管装置将 iPS 诱导的血管内皮和血管平滑肌分别注射到内部和外部胶原层中。构建了血管，并进行了系统的基本构建，包括平滑肌收缩反应的测量和几天的灌注实验。

项目成果

血中・尿中GDF15の糖尿病性腎症及び腎内環境予測因子としての有用性の臨床検討

血液和尿液 GDF15 作为糖尿病肾病和肾内环境预测指标的临床研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 大下冬馬;豊原敬文;渡邉駿;菊地晃一;鈴木健弘;宮崎真理子;富岡佳久;阿部高明
• 通讯作者: 阿部高明

ミトコンドリア病とその治療法開発に向けて ミトコンドリア創薬の基礎研究と臨床応用 「化学と生物」

线粒体药物发现的基础研究和临床应用，以开发线粒体疾病及其治疗方法“化学与生物学”

• 发表时间: 2021
• 作者: 鈴木健弘;阿部高明
• 通讯作者: 阿部高明

SGLT‐1‐specific inhibition ameliorates renal failure and alters the gut microbial community in mice with adenine‐induced renal failure

SGLT-1 特异性抑制可改善腺嘌呤诱导肾衰竭小鼠的肾衰竭并改变肠道微生物群落

• DOI: 10.14814/phy2.15092
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 2.5
• 作者: Ho Hsin‐Jung;Kikuchi Koichi;Oikawa Daiki;Watanabe Shun;Kanemitsu Yoshitomi;Kagawa Yoshiteru;その他19名
• 通讯作者: その他19名

Patient derived-iPS cells identify a novel protective factor against atherosclerosis

源自患者的 iPS 细胞发现了一种新的抗动脉粥样硬化保护因子

• 发表时间: 2021
• 作者: Takafumi Toyohara; Shun Watanabe; Koichi Kikuchi; Takehiro Suzuki; Chad A. Cowan; Takaaki Abe
• 通讯作者: Takaaki Abe

特集 腎臓と免疫 「腸管免疫・腸内細菌叢と腎臓病」

专题肾脏与免疫“肠道免疫/肠道细菌与肾脏疾病”

• 发表时间: 2021
• 作者: 鈴木健弘;阿部高明
• 通讯作者: 阿部高明