巣状糸球体硬化症病変形成における内皮細胞障害・ポドサイト障害での内因性炎症の関与

内源性炎症参与局灶性肾小球硬化病变形成中的内皮细胞损伤和足细胞损伤

基本信息

批准号：
21K08220
负责人：
山縣邦弘
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、新規透析導入となった末期慢性腎不全患者について患者登録患者636名中保存検体の確保できた307名について血中CPP濃度、FGF-23濃度、CRP,　リン、カルシウム値等を測定し原疾患、合併症、予後との関係の詳細を検討し、さらに詳細な予後との関係を検討したところ、CPP値単独に比べ、CPP/pi値において、有意な関係を見いだした。すなわち、CPP/Piを四分位で4群に分けKaplan-Meier解析をしたところ、CPP/Piが高いほどMACEのリスクが高いことが示された（p = 0.03, log-rank検定）。Cox多変量解析で、年齢、性別、eGFR、補正カルシウム、FGF23、LDLコレステロールで調整したモデルにおいて、CPP/PiはMACEと有意に関連していた（ハザード比1.032、p = 0.04）。透析導入時の保存血清での検討では、MACEとCPPとの関連は明瞭ではなかったが、血清リン値との比を用いることで、有意な関連を見いだした。さらに、1次性CPPから2次性CPPへの転換に要する時間指標であるT50の測定を追加し、異常CPPの形成スピードを検討し、透析導入後のCVD発症との関連を検討する。この結果をあわせて全体をとりまとめ、本年度中の論文作成を行い、投稿する予定である。動物実験についてはANSマウスを用いての検討を予定していたが、本動物モデルではリン負荷食による長期観察での生存期間が不足する可能性が高く、巣状硬化症様病変の出現する適切な腎不全モデルを用いての無機リン負荷を行う事によるCPPの形成、炎症発現の主因についての検討を行っていく。血中、尿中のCPPの形成の状況やポドサイトにおけるmtDNA変化、DAMPｓやmtDNAによるNLRP3インフラマソームの活性化、その後のCaspase1活性化機構からIL1β、IL18放出による炎症の成立などの検討を行う予定である。

今年，我们对 636 名刚开始接受透析的登记患者中的 307 名进行了血液 CPP 水平、FGF-23 水平、CRP、磷、钙水平等检测，并在检查时为他们获取了存档标本。通过详细研究基础疾病、并发症和预后之间的关系，并更详细地检查与预后的关系，我们发现CPP/pi值与单独的CPP值之间存在显着关系。换句话说，Kaplan-Meier分析是根据四分位数将CPP/Pi分为4组，结果表明CPP/Pi越高，MACE的风险越高（p = 0.03，对数秩检验）。在 Cox 多变量分析中，在针对年龄、性别、eGFR、校正钙、FGF23 和 LDL 胆固醇进行调整的模型中，CPP/Pi 与 MACE 显着相关（风险比 1.032，p = 0.04）。虽然当使用透析开始时储存的血清时，MACE 和 CPP 之间的关系尚不清楚，但通过使用与血清磷水平的比率发现了显着的关系。此外，我们将增加T50的测量，T50是从初级CPP转换为次级CPP所需时间的指标，以检查异常CPP的形成速度，并检查其与透析引入后CVD发病的关系。我们计划在今年年底前汇总结果并撰写论文并提交。关于动物实验，我们原计划使用ANS小鼠，但在该动物模型中，长期观察高磷饮食的存活期很可能不足，并且出现局灶性硬化症样症状。我们将通过肾衰竭模型加载无机磷来研究 CPP 的形成和炎症的主要原因。我们计划研究血液和尿液中CPP的形成状态、足细胞中mtDNA的变化、DAMPs和mtDNA对NLRP3炎症小体的激活，以及随后由于IL1β和IL18释放而导致炎症建立的Caspase1激活机制。是。