キネシン分子モーターを構成するKAP3の異常が胃印環細胞癌の発生に関与する機序

构成驱动蛋白分子马达的KAP3异常参与胃印戒细胞癌发生的机制

• 批准号: 21K07993
• 负责人: 安居 幸一郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Bukkyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07993/
• 关键词: 印環細胞癌; KAP3; キネシン; 分子モーター; ラミニン; 基底膜; 胃印環細胞癌; ゴルジ体

胃の印環細胞癌（signet ring cell carcinoma）は癌細胞内に粘液を種々の程度貯留する印環型の細胞からなる腺癌である。細胞間接着が喪失し、腺管形成はほとんどみられないという特徴的な病理組織像を示す。胃癌全体の発生率が低下しているのに対して相対的に増加しており、若年者に発生することが比較的多い。進行すると、びまん性に浸潤して、いわゆるスキルス胃癌になる。腹膜播種や癌性リンパ管症を起こしやすく、予後不良で、一般に化学療法に抵抗性である。それゆえ、その病態解明と新規治療法の開発が待望されている。本研究は印環細胞癌の新たな発癌機序を解明することを目的としている。これまでに、遺伝子発現プロファイルを探索したところ、キネシンモータータンパク質KIF3を構成するkinesin-associated protein 3 (KAP3)の遺伝子発現が、印環細胞癌で特異的に低下していることを発見した。キネシンは細胞内物質輸送や細胞分裂に重要な働きをしているモータータンパク質のひとつである。KAP3の発現低下が印環細胞癌の発生・進展に関与する機序を解明するために、CRISPR/Cas9によるゲノム編集でKAP3ノックアウト(KO)細胞を樹立した。今年度は特に、KAP3-KO細胞では、基底膜の主要な構成成分であるラミニンのゴルジ装置以降の細胞内輸送が阻害されていることを見出した。この知見から、KAP3が欠失するとラミニンが輸送されないため、印環細胞癌で基底膜が形成されない可能性が示唆された。

胃印戒细胞癌是一种由印戒形状的细胞组成的腺癌，这些细胞在癌细胞内积累不同程度的粘液。它显示了特征性的组织病理学图像，其中细胞间粘附丧失并且腺管形成几乎不存在。胃癌的总体发病率虽然在下降，但相对上升，且多发于年轻人。随着病情的发展，它会广泛侵袭并成为所谓的硬性胃癌。易发生腹膜播散和癌性淋巴管病，预后较差，一般对化疗耐药。因此，迫切需要阐明其病理学并开发新的治疗方法。本研究旨在阐明印戒细胞癌的一种新的致癌机制。到目前为止，我们搜索了基因表达谱，发现构成驱动蛋白运动蛋白KIF3的驱动蛋白相关蛋白3（KAP3）的基因表达在印戒细胞癌中特异性降低。驱动蛋白是运动蛋白之一，在细胞内物质运输和细胞分裂中发挥重要作用。为了阐明KAP3表达降低参与印戒细胞癌发生和进展的机制，我们使用CRISPR/Cas9通过基因组编辑建立了KAP3敲除（KO）细胞。今年，我们发现，特别是在 KAP3-KO 细胞中，层粘连蛋白（基底膜的主要成分）从高尔基体向前的细胞内转运受到抑制。这一发现表明，KAP3 的缺乏可能会阻止层粘连蛋白转运，导致印戒细胞癌基底膜形成失败。

项目成果

Germline variants in cancer-predisposing genes in pancreatic cancer patients with a family history of cancer

有癌症家族史的胰腺癌患者中癌症易感基因的种系变异

• DOI: 10.1093/jjco/hyac110
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 2.4
• 作者: Terashima Takeshi;Morizane Chigusa;Ushiama Mineko;Shiba Satoshi;Takahashi Hideaki;Ikeda Masafumi;Mizuno Nobumasa;Tsuji Kunihiro;Yasui Kohichiroh;Azemoto Nobuaki;Satake Hironaga;Nomura Shogo;Yachida Shinichi;Sugano Kokichi;Furuse Junji
• 通讯作者: Furuse Junji

Proton Pump Inhibitors Enhance the Antitumor Effect of Chemotherapy for Esophageal Squamous Cell Carcinoma

质子泵抑制剂增强食管鳞状细胞癌化疗的抗肿瘤作用

• DOI: 10.3390/cancers14102395
• 发表时间: 2022-05-12
• 影响因子: 5.2
• 作者: Matsumura, Shinya;Ishikawa, Takeshi;Yoshida, Juichiro;Morita, Ryuichi;Sakakida, Tomoki;Endo, Yuki;Doi, Toshifumi;Hirose, Ryohei;Inoue, Ken;Dohi, Osamu;Yoshida, Naohisa;Uchiyama, Kazuhiko;Takagi, Tomohisa;Konishi, Hideyuki;Yasui, Kohichiroh;Naito, Yuji;Itoh, Yoshito
• 通讯作者: Itoh, Yoshito

Proton Pump Inhibitors Enhance the Antitumor Effect of Chemotherapy for Esophageal Squamous Cell Carcinoma

质子泵抑制剂增强食管鳞状细胞癌化疗的抗肿瘤作用

• DOI: 10.3390/cancers14102395
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.2
• 作者: Matsumura Shinya;Ishikawa Takeshi;Yoshida Juichiro;Morita Ryuichi;Sakakida Tomoki;Endo Yuki;Doi Toshifumi;Hirose Ryohei;Inoue Ken;Dohi Osamu;Yoshida Naohisa;Uchiyama Kazuhiko;Takagi Tomohisa;Konishi Hideyuki;Yasui Kohichiroh;Naito Yuji;Itoh Yoshito
• 通讯作者: Itoh Yoshito

Loss of KAP3 decreases intercellular adhesion and impairs intracellular transport of laminin in signet ring cell carcinoma of the stomach

胃印戒细胞癌中 KAP3 的缺失会降低细胞间粘附并损害层粘连蛋白的细胞内转运

• DOI: 10.1038/s41598-022-08904-8
• 发表时间: 2022-03-23
• 期刊: Scientific Reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: T. Soda;Y. Gen;K. Terasaki;N. Iwai;Tomoko Kitaichi;O. Dohi;Hiroyoshi Taketani;Yuya Seko;Atsushi Umemura;Taichiro Nishikawa;K. Yamaguchi;M. Moriguchi;H. Konishi;Y. Naito;Y. Itoh;K. Yasui
• 通讯作者: K. Yasui

Loss of KAP3 decreases intercellular adhesion and impairs intracellular transport of laminin in signet ring cell carcinoma of the stomach.

在胃印戒细胞癌中，KAP3 的缺失会降低细胞间粘附并损害层粘连蛋白的细胞内转运。

• DOI: 10.1038/s41598-022-08904-8
• 发表时间: 2022
• 作者: Soda T; Gen Y; Terasaki K; Iwai N; Kitaichi T; Dohi O; Taketani H; Seko Y; Umemura A; Nishikawa T; Yamaguchi K; Moriguchi M; Konishi H; Naito Y; Itoh Y; Yasui K.
• 通讯作者: Yasui K.