Elucidation of irreversible switch mechanism in hepatic stellate cell activation

阐明肝星状细胞激活中不可逆开关机制

• 批准号: 21K07968
• 负责人: 松原 三佐子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07968/
• 关键词: 肝星細胞; 肝細胞; 線維化; 肝発がん; サイトグロビン; 細胞間相互作用; ミトコンドリア呼吸鎖; DNA損傷

肝がん誘発モデルにおいてサイトグロビン（Cytoglobin、CYGB） 欠損マウスでは野生型に比べ易発がん性である。私はこれまで、肝星細胞（Hepatic Stellate cells,HSC）におけるCYGBの発現調節機構を詳細に解析すると同時に、HSC活性化が持続的かつ不可逆的になるHSC活性化スイッチ機構が存在し、それが肝硬変の難治性および肝発がんに繋がっていると考えて研究を行ってきた。2022年度、CYGB欠損マウスを用いてHSCが隣接する肝細胞に与える影響を調べた。その結果、CYGB 欠損HSCは、野生型HSCに比べ、膜透過性ガス代謝物である一酸化窒素を過剰産生することがわかった。さらに、CYGB KOの肝細胞では、ミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系に関わるシトクロムＣオキシダーゼが可逆的に阻害されていることが示された。CYGB KO肝細胞のミトコンドリアから精製されたシトクロムＣオキシダーゼ画分には一酸化窒素が大量に含まれており、これにより一酸化窒素がシトクロムＣオキシダーゼに結合することが示された。また、オキシヘモグロビンの添加により、一酸化窒素結合によるシトクロムCオキシダーゼ活性の阻害が消失することが判明した。したがって、本研究では、CYGB欠損マウスにおけるミトコンドリア呼吸鎖‐電子伝達系における呼吸機能の慢性的な減弱が、過剰な活性酵素種の形成を促し、肝障害を引き起こすことを示した。この研究の結果は、HSCのCYGB欠乏が隣接する肝細胞に直接影響を及ぼし、肝細胞障害を誘発することを示し、国際雑誌Antioxid. Redox Signal.で報告した（Antioxid. Redox Signal. 38, 463-479.2022）。

在肝癌诱导模型中，细胞球蛋白（CYGB）缺陷的小鼠比野生型小鼠更容易致癌。我详细分析了肝星状细胞（HSC）中CYGB表达的调控机制，同时发现存在一个HSC激活开关机制，使得HSC激活可持续且不可逆，我们对此进行了研究。与肝硬化和肝癌的难治性有关。 2022 年，我们使用 CYGB 缺陷小鼠研究了 HSC 对邻近肝细胞的影响。结果表明，与野生型 HSC 相比，CYGB 缺陷的 HSC 过量产生一氧化氮（一种膜渗透性气体代谢物）。此外，参与线粒体呼吸链-电子传递链的细胞色素C氧化酶在CYGB KO肝细胞中被可逆地抑制。从CYGB KO肝细胞线粒体纯化的细胞色素C氧化酶级分含有大量一氧化氮，表明一氧化氮与细胞色素C氧化酶结合。还发现添加氧合血红蛋白可以消除一氧化氮结合对细胞色素 C 氧化酶活性的抑制。因此，在本研究中，我们发现CYGB缺陷小鼠线粒体呼吸链-电子传递链中呼吸功能的慢性减弱会促进过量活性酶种类的形成并导致肝损伤。该研究结果表明，HSCs中的CYGB缺陷直接影响邻近肝细胞并诱导肝细胞损伤，报道于国际杂志《抗氧化.氧化还原信号》(Antioxy. Redox Signal. 38, 463 -479.2022)。

项目成果

Cytoglobin attenuates pancreatic cancer growth via scavenging reactive oxygen species

细胞珠蛋白通过清除活性氧来减弱胰腺癌的生长

• DOI: 10.1038/s41389-022-00389-4
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 6.2
• 作者: Hoang Dinh Viet;Thuy Le Thi Thanh;Hai Hoang;Hieu Vu Ngoc;Kimura Kenjiro;Oikawa Daisuke;Ikura Yoshihiro;Dat Ninh Quoc;Hoang Truong Huu;Sato;Dong Minh Phuong;Hanh Ngo Vinh;Uchida;Tokunaga Fuminori;Kubo Shoji;Ohtani Naoko;Yo
• 通讯作者: Yo

Cloaking the ACE2 receptor with salivary cationic proteins inhibits SARS-CoV-2 entry

用唾液阳离子蛋白遮盖 ACE2 受体可抑制 SARS-CoV-2 的进入

• DOI: 10.1093/jb/mvac054
• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshizato Katsutoshi;Taira Toshio;Sato;Sekiguchi Shizuko;Yabunaka Yoriko;Kira Yukimi;Ohashi Tetsu;Daikoku Atsuko;Ofusa Ken;Kadono Chiho;Oikawa Daisuke;Matsubara Tsutomu;Nakagama Yu;Kido Yasutoshi;Tokunaga Fuminori;Ikeda Kazuo;Kaneko Akira
• 通讯作者: Kaneko Akira

Anti-fibrotic treatments for chronic liver diseases: the present and the future

慢性肝病的抗纤维化治疗：现在和未来

• DOI: 10.3350/cmh.2020.0187
• 发表时间: 2021
• 作者: Naoshi Odagiri; Tsutomu Matsubara; Misako Sato
• 通讯作者: Misako Sato

Cell membrane-mediated direct crosstalks between hepatocytes and HSCs

细胞膜介导的肝细胞和 HSC 之间的直接串扰

• 发表时间: 2021
• 作者: Kirara Inoue; Misako Sato
• 通讯作者: Misako Sato

Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms.

癌细胞通过促炎旁分泌机制在窦内皮细胞中形成间隙，从而产生肝转移。

• DOI: 10.1126/sciadv.abo5525
• 发表时间: 2022
• 作者: Huu Hoang T; Sato
• 通讯作者: Sato