非ウイルス性肝疾患でのオートファジーならびに封入体形成の意義

自噬和包涵体形成在非病毒性肝病中的意义

基本信息

批准号：
21K07926
负责人：
原田大
金额：
$ 2.58万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

慢性の肝障害が持続するとその頻度には差があるものの原因に関わらず、肝硬変、肝不全ならびに肝癌に進行するおそれがある。慢性ウイルス性肝炎 (B型肝炎とC型肝炎)の治療の進歩により肝疾患診療においてアルコール性肝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD)、ウイルソン病やヘモクロマトーシスのような代謝性肝疾患が注目されている。これらの疾患の重症例の病理所見に共通するものが肝細胞内封入体であるMallory-Denk体 (MDB)形成である。これはユビキチン、p62やケラチン8と異常蛋白 (unfolded proteins)などからなる構造物であり、酸化ストレス、小胞体ストレス、遺伝子変異、ウイルス感染、プロテアソームの異常やオートファジーの異常がこの封入体の形成に関与していると考えられているが、その詳細な機序ならびに意義は未だ完全には明らかでない。いくつかの神経変性疾患や一部の筋疾患においても類似の細胞内封入体が形成される。Idiopathic copper toxicosis（特発性銅中毒症）は原因不明の銅代謝異常であるが、小児からこの構造物が生じる。我々はこの構造物が異常蛋白の蓄積、脂質負荷、C型肝炎ウイルス感染症や銅の負荷といった様々なストレスに対する細胞の反応であることを示してきた。しかし、未だこの構造物の正確な意義は明らかではない。本研究ではこの細胞内封入体の形成過程とこの構造物の意義を明らかとし、様々な肝疾患での各種の肝細胞のストレスへの対応とそれを利用した治療の可能性を考えたい。

如果慢性肝损伤持续存在，则无论其原因如何，都可能发展为肝硬化、肝衰竭和肝癌，尽管发生频率各不相同。慢性病毒性肝炎（乙型肝炎和丙型肝炎）治疗的进展带动了肝脏疾病的治疗，包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、代谢性肝病如威尔逊病和血色素沉着症。正在受到关注。在这些疾病的严重病例中，常见的病理发现是马洛里-登克小体（MDB）的形成，MDB是肝细胞内包涵体。这是一种由泛素、p62、角蛋白8和未折叠蛋白组成的结构，氧化应激、内质网应激、基因突变、病毒感染、蛋白酶体异常和自噬异常都可以导致这种包涵体的形成。详细机制和意义尚不完全清楚。在一些神经退行性疾病和一些肌肉疾病中也会形成类似的细胞内包涵体。特发性铜中毒是一种无法解释的铜代谢紊乱，发生于儿童。我们已经证明，这种结构是细胞对各种应激的反应，例如异常蛋白质的积累、脂质负荷、丙型肝炎病毒感染和铜负荷。然而，该结构的确切意义仍不清楚。在本研究中，我们希望阐明这种细胞内包涵体的形成过程以及该结构的意义，并考虑各种肝细胞在各种肝脏疾病中对应激的反应以及利用它进行治疗的可能性。