ST2陽性肝細胞癌による免疫疲弊システムの解明及び治療法の確立

ST2阳性肝细胞癌免疫耗竭系统的阐明及治疗方法的建立

• 批准号: 21K07890
• 负责人: 岡田 光
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07890/
• 关键词: 免疫療法; 肝細胞癌; 免疫応答; ICI阻害剤

免疫チェックポイント阻害剤(ICI)における肝細胞癌(HCC)側の宿主免疫応答機序は明らかではない。今後、リンパ球の腫瘍浸潤の度合いで分類された免疫学的分類とHCCにおける宿主免疫反応の関係性を明らかにすることで、ICIの有効性を示すバイオマーカーを探索することは重要な課題になる。これまで肝細胞癌の免疫システムを研究する確立されたツールが存在しないため、申請者は新たに腫瘍形成能をもつ5種類のマウス初代肝がん細胞株を樹立した。申請者は、樹立したマウス初代肝がん細胞株からICI療法の非応答性因子Interleukin 1　receptor like 1(IL1rl1、又はST2)を同定した。ST2陽性HCCは、ICIに対する治療抵抗性をもち、腫瘍内微小環境の免疫システムを劇的に低下することで腫瘍成長を促し、全生存率(OS)を有意に低下させた。申請者は、興味深いImmune exhausted HCCの特徴を掴み、新規因子IL1rl1(ST2)の宿主側の免疫応答機序の解析、ICI阻害剤の治療の際のバイオマーカー、ICI阻害剤とST2阻害剤の併用療法への治療応用への展開できるかの研究基盤をつくる。更に、作製した5種類を用いてICI阻害剤だけでなく、様々な抗がん作用のある薬剤をつかった癌免疫治療の研究も行う。本研究は、申請者が新たに樹立した肝細胞癌株を用いてST2陽性肝細胞癌の免疫非応答・疲弊機序を解明し、微小環境の免疫活性システムを正常化させる治療法の確立を目的とする。

免疫检查点抑制剂（ICI）诱导肝细胞癌（HCC）的宿主免疫反应机制尚不清楚。未来，通过阐明基于淋巴细胞肿瘤浸润程度的免疫学分类与 HCC 宿主免疫反应之间的关系，探索表明 ICI 有效性的生物标志物将是重要的。由于目前尚无成熟的工具来研究肝细胞癌的免疫系统，申请人建立了五种新的具有成瘤潜力的小鼠原代肝癌细胞系。申请人从已建立的小鼠原发性肝癌细胞系中鉴定出一种对 ICI 疗法无反应的因子，即白细胞介素 1 受体样 1（IL1rl1 或 ST2）。 ST2阳性HCC对ICI治疗有抵抗力，瘤内微环境中的免疫系统显着降低，促进肿瘤生长并显着降低总生存期（OS）。申请人掌握了免疫衰竭性肝癌的有趣特征，分析了新型因子IL1rl1（ST2）的宿主免疫反应机制，并开发了用于ICI抑制剂治疗以及ICI抑制剂和ST2抑制剂联合治疗的生物标志物，建立了研究基础。看看它是否可以开发成治疗应用。此外，我们将利用我们创造的五种类型，不仅使用ICI抑制剂，还使用各种具有抗癌作用的药物进行癌症免疫疗法的研究。本研究旨在利用新建立的肝细胞癌株阐明ST2阳性肝细胞癌的免疫无反应和耗竭机制，并建立一种使微环境中的免疫激活系统正常化的治疗方法。