ドラッグ・リポジショニングによるLPA1受容体を標的とした新規抗うつ薬の開発

通过药物重新定位开发靶向LPA1受体的新型抗抑郁药物

基本信息

批准号：
21K07501
负责人：
梶谷直人
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

現在日本で使われている抗うつ薬は、モノアミンに関連する薬理作用を持った薬物しかなく、薬物治療では難治性のうつ病患者もいることから、これまでとは異なった薬理作用を持った抗うつ薬の開発が望まれている。研究代表者はこれまでに、リゾホスファチジン酸(LPA)1受容体作動薬がモノアミンとは異なる薬理作用を持った新たな抗うつ薬になる可能性を見出した(Kajitani et al. 2016)。得られた成果を基礎研究で終わらせることなく臨床へと橋渡しするために、本研究ではドラッグリポジショニングを活用し約1600の既存薬からスクリーニングを行い、治験に繋がるLPA1受容体作動薬を同定することを目的とし、2021年度には約1600の既存薬から280化合物を候補化合物として選定することができた。2022年度では、LPA1受容体作動薬の中でもGタンパク質バイアス型LPA1受容体作動薬が抗うつ効果に重要であることを明らかにし、Gタンパク質バイアス型LPA1受容体作動薬をマウスに投与することで抗うつ薬様行動を示すことを報告した(Kajitani et al., bioRxiv. 2022)。これを踏まえ、2次スクリーニングではGタンパク質バイアス型LPAR1作動薬である可能性の高い化合物のスクリーニングをデザインし実験を行った結果、280化合物の内、有望な化合物を63化合物に絞ることができた。また、別のアッセイ系でもLPA1受容体活性を調べるvalidationが必要であると考え、これまでのTGFa shedding assay以外のLPA1受容体活性を調べるアッセイ系の予備的検討を行った。今後は63の既存薬の脳移行性なども考慮し化合物をさらに絞り、動物実験を行い抗うつ薬様行動が見られるか検討する予定ある。

目前日本使用的唯一抗抑郁药具有与单胺类相关的药理作用，并且由于一些抑郁症患者对药物治疗耐药，因此重要的是要考虑到它们具有与过去使用的抗抑郁药不同的药理作用。是所期望的。主要研究者此前发现溶血磷脂酸（LPA）1受体激动剂有潜力成为一种新型抗抑郁药，其药理作用不同于单胺类药物（Kajitani et al. 2016）。为了将获得的结果转化为临床实践，而不是在基础研究上结束，这项研究将利用药物重新定位来筛选大约 1,600 种现有药物，并确定将进行临床试验的 LPA1 受体激动剂。为此，我们将在 2021 财年进行临床试验。我们能够从大约 1,600 种现有药物中选择 280 种化合物作为候选化合物。 2022年度，我们发现LPA1受体激动剂中，G蛋白偏向的LPA1受体激动剂对于抗抑郁作用很重要，据报道，通过给小鼠施用G蛋白偏向的LPA1受体激动剂，实现了抗抑郁作用。类行为（Kajitani 等人，bioRxiv.2022）。基于此，在二次筛选中，我们设计并进行了实验，筛选出极有可能是G蛋白偏向性LPAR1激动剂的化合物。结果，我们从280个化合物中将有希望的化合物缩小到63个.此外，我们认为使用其他测定系统验证LPA1受体活性是必要的，因此我们对用于检查LPA1受体活性的测定系统（除了传统的TGFa脱落测定之外）进行了初步研究。未来，我们计划通过考虑63种现有药物的大脑分布来进一步缩小化合物列表，并进行动物实验，看看它们是否表现出类似抗抑郁的行为。

项目成果

期刊论文数量（22）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Tetraspanin heterogeneity of small extracellular vesicles in human biofluids and brain tissue

人体生物液和脑组织中小细胞外囊泡的四跨膜异质性

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.08.025
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.1
作者：
Okada;Kajitani Naoto;Omori Wataru;Kurashige Takashi;Boku Shuken;Takebayashi Minoru
通讯作者：
Takebayashi Minoru

Neonatal maternal separation-induced alternation of miRNAs andtheir possibility as biomarkers of major depressive disorder.

新生儿母体分离引起的 miRNA 变化及其作为重度抑郁症生物标志物的可能性。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Boku S; Toda H; Koga M. Kajitani N; Takebayashi M.
通讯作者：
Takebayashi M.

Comprehensive analysis of gene expression hippocampal astrocytes in a model of depression.

抑郁症模型海马星形胶质细胞基因表达的综合分析。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Koga Y; Miyako K; Kajitani N; Boku S; Takebayashi M.
通讯作者：
Takebayashi M.

熊本大学大学院神経精神医学講座

熊本大学神经精神医学研究生院

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

G protein-biased LPAR1 agonism promotes prototypic antidepressant effects

G 蛋白偏向的 LPAR1 激动促进原型抗抑郁作用

DOI：
10.1101/2022.11.02.514841
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kajitani Naoto;Okada;Inoue Asuka;Miyano Kanako;Masuda Takeshi;Boku Shuken;Iwamoto Kazuya;Ohtsuki Sumio;Uezono Yasuhito;Aoki Junken;Takebayashi Minoru
通讯作者：
Takebayashi Minoru