脳血管内皮透過性制御機構の解明による新規神経疾患治療法の確立

阐明脑血管内皮通透性控制机制，建立新型神经疾病治疗方法

基本信息

批准号：
21K07443
负责人：
伊澤良兼
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脳血管障害は要介護状態となる原因疾患の第一位を占め、2018年に成立した「脳卒中・循環器病対策基本法」の基本理念である、健康寿命延伸の観点から大きな社会的問題となっている。血管内治療など超急性期脳梗塞治療の進歩は目覚ましいが、脳梗塞の発症予防は、いまだ抗血栓療法と血圧管理などに依存し、新規治療法は久しく開発されていない。抗血栓療法は脳出血発症リスクと表裏一体であるなど、脳血管障害の治療で解決すべき課題は多く、脳血管性認知症に至っては治療法が存在しない。安全性と有効性を両立した脳血管障害、さらには脳血管性認知症に対する治療の確立は喫緊の課題である。この課題の解消には「なぜ脳梗塞・脳出血、脳血管性認知症は生じるのか」という根本的問題を解決しなくてはならない。すなわち、内皮に血栓が生じる機序、血管が破綻する機序、神経組織が機能低下する機序を解明する必要がある。脳血管障害や血管性認知症の高リスク患者では、病理学的に脳血管透過性亢進の関与が示唆されている。申請者は脳微小循環の障害に起因する低酸素状態、低血糖がβ1インテグリンout-in signalを変化され、細胞内アクチンを介した血管内皮細胞間の接着因子の分布変化が血管内皮透過性亢進を誘発する機序を世界に先駆けて報告した。当研究は、この研究成果を発展させ、脳血管障害・脳血管透過性亢進モデルマウスを用いて、血管透過性制御機構の解明、透過性調節による脳血管障害・血管性認知症の治療法確立を目指す。2022年5月に本研究の先行研究結果をまとめた共著論文を報告し、凝固因子の一つであるトロンビンが脳微小血管障害（脳血管透過性亢進作用）を有することを報告した。その後、トロンビンによる血管透過性亢進状態の経時変化観察のほか、中大脳動脈閉塞による脳虚血モデルマウスを用いた梗塞形成、運動障害、および血管透過性の関連性に関する研究などを行っている。

脑血管疾病是人们需要护理的第一大原因，从延长健康预期寿命的角度来看，脑血管疾病已成为重大社会问题，这是2018年制定的中风和心血管疾病对策基本法的基本理念。是。尽管超急性脑梗塞的治疗如血管内治疗等已取得显着进展，但脑梗塞的预防仍依赖于抗血栓治疗和血压控制，长期以来没有开发出新的治疗方法。脑血管疾病的治疗有很多问题需要解决，比如抗血栓治疗与脑出血的风险有着千丝万缕的联系，而脑血管性痴呆则无法治愈。建立安全有效的脑血管疾病甚至脑血管痴呆的治疗方法是一个紧迫的问题。要解决这个问题，就必须解决“为什么会出现脑梗塞、脑出血、脑血管性痴呆？”这个根本问题。换句话说，有必要阐明内皮中血栓形成的机制、血管破裂的机制以及神经组织功能下降的机制。在脑血管疾病或血管性痴呆高危患者中，病理结果提示存在脑血管通透性过高。申请人报道了脑微循环障碍引起的缺氧和低血糖改变β1整合素out-in信号，以及通过细胞内肌动蛋白改变血管内皮细胞之间的粘附因子分布导致血管内皮通透性增加。报告引起这种情况的机制。本研究将扩展该研究成果，阐明血管通透性控制机制，并以脑血管障碍和脑血管通透性过高的小鼠模型为目标，建立通过调节通透性来治疗脑血管障碍和血管性痴呆的方法。 2022年5月，我们报道了一篇共同撰写的论文，总结了本研究前期的研究结果，报告凝血因子之一的凝血酶具有脑微血管病变（脑血管通透性增加）的作用。此后，除了观察凝血酶引起的血管通透性过高状态随时间的变化外，我们还利用中脑缺血引起的小鼠模型，研究了梗塞形成、运动障碍和血管通透性之间的关系。脑动脉闭塞。