血清αシヌクレインシードに着眼したシヌクレイノパチーの病態解明と新規治療法の開発

阐明突触核蛋白病的病理学并开发以血清 α-突触核蛋白种子为重点的新疗法

基本信息

批准号：
21K07424
负责人：
波田野琢
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

令和4年度はレビー小体型認知症(DLB)10症例、REM睡眠行動異常症(RBD)11症例についても血清から免疫沈降法とRT-QuICを併せて(IP/RT-QuIC法)血清からのα-シヌクレインシードの検出を行った。DLBではPDと同様に高率に検出されるが、RBDの場合、陽性率は低かった。ただし、RBDで陽性になった症例はダットスキャンが低下している症例であり、さらに1症例は縦断的に検査をして経過とともに陽性となった。つまり、この方法は発症を予測できるマーカーである可能性が示唆された。また、当院でのセカンドコホート(PD34症例、多系統萎縮症；MSA6症例、コントロール9症例)並びにルクセンブルクとの共同研究による海外の外部コホート(PD20症例、MSA15症例、進行性核上性麻痺6症例、コントロール20症例)について検討を行い、シヌクレイノパチーは陽性率が高いことが示唆された。剖検による診断確定症例ではPDでは全症例に血清α-シヌクレインシードが検出され、α-シヌクレインが蓄積していない症例では全例検出はされなかった。患者血清由来α-シヌクレインシードの伝播様式を解析するため、IP/RT-QuICで増幅し得られたシードをマウス脳内へ注入した。PD、MSA患者由来のシードについて検討を行い、それぞれの疾患で伝播が異なることを明らかにした。上記の結果について現在Nature Medicine誌に投稿しリバイス中であり、令和5年度は論文アクセプトを目指す。また、パラビオーシスモデルに対して蛍光量子ドットでラベルしたα-シヌクレインシードを全身投与して、in vivo 発光・蛍光イメージングシステム (IVIS)を用いてシードの全身への分布を確認した。R5年度はパラビオーシスがシードを除去できるか検討を進める。

2020 财年，还使用免疫沉淀和 RT-QuIC（IP/RT-QuIC 法检测 α-突触核蛋白种子）对血清中的 10 例路易体痴呆 (DLB) 和 11 例 REM 睡眠行为障碍 (RBD) 进行了分析。被执行。与PD类似，DLB中检出率较高，而RBD中阳性率较低。然而，RBD 呈阳性的病例是 DAT 扫描下降的病例，其中 1 例进行了纵向检测，随着时间的推移呈阳性。换句话说，有人提出这种方法可能是一种可以预测疾病发作的标志物。此外，我们医院与卢森堡合作进行了第二个队列（34例PD病例、6例MSA病例、9例对照病例）和海外外部队列（20例PD病例、15例MSA病例、6例进行性核上性麻痹病例）。对照病例20例），提示突触核蛋白病阳性率较高。所有尸检确诊的PD病例血清中均检出α-突触核蛋白种子，而所有α-突触核蛋白不蓄积的病例血清中均未检出α-突触核蛋白种子。为了分析源自患者血清的 α-突触核蛋白种子的繁殖模式，将通过 IP/RT-QuIC 扩增的种子注射到小鼠大脑中。我们研究了来自 PD 和 MSA 患者的种子，发现每种疾病的传播方式不同。上述结果目前正在提交给 Nature Medicine 审稿，我们的目标是在 2025 年接受该论文。此外，将用荧光量子点标记的α-突触核蛋白种子全身注射到联体共生模型中，并使用体内发光/荧光成像系统（IVIS）确认种子在全身的分布。在R5财年，我们将研究联体共生是否可以去除种子。

项目成果

期刊论文数量（23）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Luxemburg National Center(ルクセンブルク)

卢森堡国家中心（卢森堡）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Fiber-specific white matter alterations in early-stage tremor-dominant Parkinson’s disease

早期震颤为主的帕金森病的纤维特异性白质改变

DOI：
10.1038/s41531-021-00197-4
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Andica Christina;Kamagata Koji;Saito Yuya;Uchida Wataru;Fujita Shohei;Hagiwara Akifumi;Akashi Toshiaki;Wada Akihiko;Ogawa Takashi;Hatano Taku;Hattori Nobutaka;Aoki Shigeki
通讯作者：
Aoki Shigeki

α-Synuclein V15A variant in familial Parkinson's disease exhibits a weaker lipid-binding property.

家族性帕金森病中的 α-突触核蛋白 V15A 变体表现出较弱的脂质结合特性。

DOI：
10.1002/mds.29162
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Daida K; Shimonaka S; Shiba
通讯作者：
Shiba

Comorbid alpha synucleinopathies in idiopathic normal pressure hydrocephalus

特发性正常压脑积水的共病 α 突触核蛋白病

DOI：
10.1007/s00415-021-10778-1
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
6
作者：
Sakurai Anri;Tsunemi Taiji;Ishiguro Yuta;Okuzumi Ayami;Hatano Taku;Hattori Nobutaka
通讯作者：
Hattori Nobutaka

Analysis of α-synuclein aggregation and proteomics in Parkinson’s disease.

帕金森病中 α-突触核蛋白聚集和蛋白质组学分析。