臨床応用を指向したがん悪液質病態解明

阐明癌症恶病质病理并考虑临床应用

基本信息

批准号：
21K07140
负责人：
小島康
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07140/
关键词：
悪液質大腸がんがんプロテオミクス

项目摘要

多くの進行がん患者は、骨格筋萎縮を主徴とする「がん悪液質」に苦しむことが多い。しかし、その病態生理は不明な点が多く、根本的な治療方法は開発されていない。申請者らは、がん悪液質モデルマウスを解析したところ、骨格筋より、むしろ肝臓で激しい代謝変化が生じることを見出した。さらに悪液質肝臓では代謝産物であるNAD（nicotinamide adenine dinucleotide）濃度が半減すること、そしてNAD消費酵素であるNNMTおよびCD38の発現が上昇することを観察した。NADは、酸化還元反応の補酵素として、またSirtuinやPARPなど重要な生理機能に関わる酵素の基質として働く代謝物である。近年、NADの細胞内濃度減少は、ヒトの骨格筋萎縮や神経変性と強く相関することを示唆する報告が相次いでいる。NNMT (nicotinamide N-methyltransferase)は、NAD合成の原材料であるNAM（nicotinamide）をMNA(1-methyl-nicotinamide)に変換する。MNAは尿中に排出されるので、NNMT活性上昇は、NAM濃度低下、NAD合成抑制につながると想定されている。CD38は、NADを分解する酵素である。CD38 ノックアウトマウスでは、生体のNAD濃度が劇的に上昇することが報告されている（肝臓では10倍近く上昇）。この表現型は、CD38が、生体でNAD濃度をコントロールしている主要酵素であることを強く示唆している。NNMTおよびCD38は、NADサルベージ回路から、それぞれNAMおよびNADを取り除き、生体の総NAD量を減少する方向に作用する。本研究では、NNMT阻害剤およびCD38阻害剤を悪液質モデルマウスに投与して検証して、悪液質におけるNAD代謝に与える影響、および悪液質治療薬としての可能性を探ることを目的とする

许多晚期癌症患者常患有“癌症恶病质”，其主要症状是骨骼肌萎缩。然而，其大部分病理生理学仍然未知，并且尚未开发出基本的治疗方法。当申请人分析癌症恶病质模型小鼠时，他们发现严重的代谢变化发生在肝脏而不是骨骼肌中。此外，在恶病质肝脏中，我们观察到代谢物 NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的浓度减半，并且 NAD 消耗酶 NNMT 和 CD38 的表达增加。 NAD 是一种代谢物，可作为氧化还原反应的辅酶以及参与重要生理功能（例如 Sirtuin 和 PARP）的酶的底物。近年来，大量报道表明，细胞内NAD浓度的降低与人类骨骼肌萎缩和神经退行性疾病密切相关。 NNMT（烟酰胺N-甲基转移酶）将NAD合成原料NAM（烟酰胺）转化为MNA（1-甲基烟酰胺）。由于 MNA 通过尿液排出，因此推测 NNMT 活性增加会导致 NAM 浓度降低并抑制 NAD 合成。 CD38是一种降解NAD的酶。据报道，CD38敲除小鼠体内NAD浓度急剧增加（肝脏增加近10倍）。这种表型强烈表明 CD38 是体内控制 NAD 浓度的主要酶。 NNMT和CD38分别从NAD回收回路中去除NAM和NAD，并起到减少体内NAD总量的作用。在本研究中，我们对恶病质模型小鼠施用 NNMT 抑制剂和 CD38 抑制剂，并验证了它们对恶病质 NAD 代谢的影响以及它们作为恶病质治疗剂的潜力。