自己免疫疾患の再発に必須の中枢神経系モノサイトの長期生存能獲得分子機構の解明

阐明自身免疫性疾病复发所必需的中枢神经系统单核细胞长期存活的分子机制

基本信息

批准号：
21K07075
负责人：
北條慎太郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまで、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE）を用いた研究により、髄鞘抗原に反応する末梢Ｔ細胞が活性化した後に、中枢神経系(CNS)へと侵入することで、病態が形成されることが明らかとなっている。EAEマウスでは、CNS由来の蛋白質抗原やペプチドを免疫し、血液中に多量の自己反応性Ｔ細胞を増加させることで、末梢の免疫細胞がCNS領域へと侵入し、主に第5腰髄で局所的な炎症が引き起こされる。その結果、尾の麻痺から始まる上行性の麻痺を呈する。我々は以前に、EAEマウスにおいて末梢免疫細胞が血液脳関門を突破するための足場形成に、重力による神経刺激およびその刺激により産生されるノルアドレナリンが必要不可欠であることを実験的に証明した。さらに、EAEマウスは通常3週間程度で麻痺症状が寛解するが、感覚神経結紮などの痛み刺激によって、麻痺症状が再燃する機序も発見した。この機序について詳細に検討を行った結果、痛み刺激は一度脳の前帯状皮質で感知された後、下行性に第5腰髄の血管内皮細胞周囲にて交感神経を活性化し、EAE初発時から第5腰髄に残存していた免疫細胞を再活性化することで病態を再燃させることがわかった。実際に、血液内皮細胞に入力する交感神経刺激の遮断は、症状の再燃を抑制した。また、症状再燃に関与する中心的な免疫細胞は、MHCⅡを高発現するモノサイトであり、痛み刺激によりモノサイトとT細胞の抗原提示を介して症状が再燃することや、症状の寛解後も長期にわたってCNSにモノサイトが生存できることが明らかとなった。本研究では、CNSモノサイトの長期生存機構を分子レベルで解明し、症状再燃の抑制を介した多発性硬化症の根治的な治療法開発提示することを目的とする。

此前使用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）这种多发性硬化症模型的研究表明，响应髓磷脂抗原的外周T细胞被激活，然后中枢神经系统（中枢神经系统）通过侵入中枢神经系统而形成病理状态。在EAE小鼠中，通过免疫CNS来源的蛋白抗原和肽，增加血液中大量的自身反应性T细胞，外周免疫细胞侵入CNS区域，主要在第5腰脊髓引起局部炎症。结果，上行麻痹从尾部麻痹开始。我们之前通过实验证明，重力神经刺激和刺激产生的去甲肾上腺素对于 EAE 小鼠外周免疫细胞突破血脑屏障的支架形成至关重要。此外，虽然EAE小鼠的麻痹症状通常在约三周后消退，但他们还发现了由于感觉神经结扎等疼痛刺激而导致麻痹症状复发的机制。通过对这一机制的详细研究，我们发现，大脑前扣带皮层感受到疼痛刺激后，会向下激活第五腰椎血管内皮细胞周围的交感神经，从而导致研究发现，重新激活第五腰椎脊髓中残留的免疫细胞会导致疾病发作。事实上，阻断输入到血液内皮细胞的交感神经刺激可以抑制症状的发作。此外，参与症状发作的主要免疫细胞是高表达MHC II的单核细胞，疼痛刺激可通过单核细胞和T细胞的抗原呈递导致症状发作，甚至在症状缓解后也已明确这一点。单核细胞可以在中枢神经系统中存活很长时间。本研究的目的是在分子水平上阐明中枢神经系统单核细胞的长期存活机制，并通过抑制症状复发来开发多发性硬化症的根治性治疗方法。

项目成果

期刊论文数量（36）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Attempt to elucidate pathogenic mechanism of severe COVID-19, using a newly established stress-dependent SARS-CoV-2 infection model

尝试利用新建立的应激依赖性SARS-CoV-2感染模型来阐明重症COVID-19的致病机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shintaro Hojyo; Rie Hasebe; Kaoru Murakami; Kumiko Tanaka; Yuki Tanaka; Masaaki Murakami
通讯作者：
Masaaki Murakami

自己免疫疾患関連遺伝子による炎症病態の誘導機構

自身免疫性疾病相关基因诱导炎症病理的机制

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
北條慎太郎; 下山修平; 田中勇希; 渥美達也; 村上正晃
通讯作者：
村上正晃

炎症病態誘導における自己免疫疾患関連遺伝子C8orf13の役割

自身免疫性疾病相关基因C8orf13在诱导炎症病理中的作用

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
北條慎太郎; 下山修平; 田中勇希; 渥美達也; 上村大輔; 村上正晃
通讯作者：
村上正晃

Gateway reflexes, neuronal circuits that regulate the gateways for autoreactive T cells in organs that have blood barriers.

网关反射，是调节具有血液屏障的器官中自身反应性 T 细胞网关的神经元回路。

DOI：
10.1093/intimm/dxab022
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Uchida M; Yamamoto R; Matsuyama S; Murakami K; Hasebe R; Hojyo S; Tanaka Y; Murakami M.
通讯作者：
Murakami M.

COVID-19における非免疫細胞によるサイトカインストーム発症機構

COVID-19非免疫细胞引发细胞因子风暴的机制