亜鉛トランスポーター ZIP10によるBCRシグナル制御機構の解明

阐明锌转运蛋白 ZIP10 的 BCR 信号控制机制

基本信息

批准号：
25860371
负责人：
北條慎太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25860371/
关键词：
亜鉛トランスポーター亜鉛 B細胞 BCR シグナルリンパ球免疫抗体

项目摘要

申請者は、亜鉛トランスポーターが輸送する亜鉛イオンがシグナル因子として機能し（亜鉛シグナル）、骨軟骨代謝や免疫応答に深く関わることを明らかにしてきた。亜鉛の欠乏症は重篤な免疫機能の低下を引き起こすことが知られているが、亜鉛や亜鉛トランスポーターがどのように免疫系を制御しているのか、その分子機序は明らかにされていない。本申請研究は、免疫系の一つの柱である抗体産生に関わるB細胞において高い発現を示す亜鉛トランスポーター ZIP10に注目し、B細胞特異的にZIP10を欠損したマウスを構築することによってその機能を解析した。ZIP10欠損マウスでは末梢の成熟B細胞の減少が認められ、それが関与する抗原特異的な抗体産生能が減弱していた。また、ZIP10を欠損したB細胞の寿命は野生型と比較して短く、この表現型はB細胞内因性の異常に起因していることが判明した。成熟B細胞の生存や抗体産生能はB細胞受容体(BCR)シグナルによって制御されていることが知られている。ZIP10欠損B細胞では、BCR刺激依存的な細胞増殖能の低下が認められ、BCRシグナル伝達の異常が確認された。興味深いことに、予想に反して、ZIP10欠損B細胞ではBCRシグナル伝達の中心的な役割を果たすSrcファミリーキナーゼ LYNの活性化がBCR刺激後に亢進しており、この原因の一つとしてLYNの制御因子であるCD45の脱リン酸化活性が減弱していることがわかった。すなわち、今回得られた結果は、ZIP10がBCRシグナル伝達における新規のレギュレーターであり、CD45の活性を介してシグナル強度を調節することによって、B細胞の機能を制御していることを明示するものである (論文投稿準備中)。本研究は、第八回トランスポーター研究会年会優秀発表賞および第86回日本生化学会大会鈴木紘一メモリアル賞の表彰を受けた。

申请人揭示，锌转运蛋白转运的锌离子作为信号因子（锌信号）发挥作用，并深入参与骨软骨代谢和免疫反应。已知缺锌会导致免疫功能严重下降，但锌和锌转运蛋白如何控制免疫系统的分子机制尚未阐明。本次提交的研究重点关注锌转运蛋白 ZIP10，该蛋白在参与抗体生成的 B 细胞中高度表达，而抗体生成是免疫系统的支柱之一，并通过构建 B 细胞中特异性缺乏 ZIP10 的小鼠来研究其功能。在 ZIP10 缺陷的小鼠中，观察到外周成熟 B 细胞减少，并且这些细胞产生抗原特异性抗体的能力减弱。此外，ZIP10缺陷的B细胞的寿命比野生型细胞短，这种表型被发现是由于B细胞固有的异常所致。已知成熟B细胞的存活和抗体产生能力受B细胞受体(BCR)信号控制。在 ZIP10 缺陷的 B 细胞中，观察到 BCR 刺激依赖性细胞增殖能力下降，证实了 BCR 信号传导的异常。有趣的是，与预期相反，在 ZIP10 缺陷的 B 细胞中，BCR 刺激后，在 BCR 信号转导中起核心作用的 Src 家族激酶 LYN 的激活增加，其原因之一是 LYN 调节因子发现CD45的去磷酸化活性减弱。换句话说，这里获得的结果清楚地表明 ZIP10 是 BCR 信号转导的新型调节剂，通过 CD45 活性调节信号强度来控制 B 细胞功能是（论文正在准备提交）。该研究在第8届转运蛋白研究会年会上获得优秀演讲奖，在第86届日本生化学会年会上获得铃木浩一纪念奖。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The diabetes-susceptible gene SLC30A8/ZnT8 regulates hepatic insulin clearance

糖尿病易感基因SLC30A8/ZnT8调节肝脏胰岛素清除率

DOI：
10.1172/jci68807
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
15.9
作者：
Tamaki; M.; Fujitani; Y; Uchida; T.; Tamura; Y.; Takeno; K.; Kawaguchi; M.; Watanabe; T.; Hara; A.; Ogihara; T.; Shimizu; T.; Mita; T.; Hirose; T.; Ohara
通讯作者：
Ohara

The Zinc Transporter SLC39A10/ZIP10 Controls B cell Receptor Signaling for Mature B cell Maintenance and Humoral Immune Response.

锌转运蛋白 SLC39A10/ZIP10 控制 B 细胞受体信号传导，以维持成熟 B 细胞和体液免疫反应。