組織滞在型マクロファージの分化機構および生物学的機能の解明

阐明组织驻留巨噬细胞的分化机制和生物学功能

基本信息

批准号：
20K08752
负责人：
山根利之
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

成体組織に存在する組織常在マクロファージは、胎仔期の胚体外組織である卵黄嚢に起源し、生涯にわたって造血幹細胞非依存的に自己複製を行いながら、末梢組織において滞在し続ける。これまでに我々は、卵黄嚢における組織常在マクロファージの起源を明らかとするとともに、昨年度までにGATA1/PU.1転写制御因子が、卵黄嚢の最も未熟な造血細胞から、胎仔型赤血球とマクロファージ前駆細胞への分化方向振分けに関わっていることを明らかとしてきた。しかしながら卵黄嚢においてPU.1は、リンパ球・骨髄球へ分化する多能性造血細胞の分化も同時に促進しており、ともにPU.1に依存するマクロファージ前駆細胞と多能性造血細胞の分化方向振り分けが、どのような転写制御によってなされているのか未解決であったため解析を進めた。これまでに、卵黄嚢の多能性造血細胞に強く発現するある転写制御因子が、卵黄嚢の最も未熟な造血細胞からマクロファージ前駆細胞への分化を強く抑制することを見出している。つまり、PU.1とこの転写制御因子の協働により、多能性造血細胞の分化が促進され、この転写制御因子発現が抑制された状況下においては、PU.1によりマクロファージ前駆細胞が促進されることが強く示唆された。現在、マクロファージ前駆細胞への分化時に、この転写制御因子の発現抑制に関わるマクロファージ前駆細胞に特異な転写制御機構を探索しており、生物個体の定常状態維持に重要となる組織常在マクロファージの生体プールがどのように形成されるのか、今後解析を進める。

成人组织中存在的组织遗传巨噬细胞起源于蛋黄囊，蛋黄是胎儿阶段的外囊肿组织，并继续生活在外围组织中，在整个生命周期中以造血干细胞的方式自我更新。迄今为止，我们已经揭示了蛋黄囊中组织居民巨噬细胞的起源，而到去年，GATA1/PU.1转录调节剂已参与与卵黄囊最不成熟的阳离子细胞为胎儿红细胞和巨噬细胞细胞的最不成熟的造血细胞的方向。然而，在蛋黄囊中，PU.1同时促进了分化为淋巴细胞和骨髓细胞的多能造血细胞的分化，并且尚不清楚哪些转录对照用于区分巨噬细胞细胞和pluripotent造血细胞之间的依赖于巨噬细胞细胞和依赖于pulipotietic的造血细胞。迄今为止，我们发现某些转录调节剂在蛋黄囊的多能造血细胞中强烈表达，从而强烈抑制蛋黄囊中最不成熟的造血细胞中的分化为巨噬细胞祖细胞。换句话说，强烈建议PU.1和该转录调节因子促进多能造血细胞的分化，并且在抑制这种转录调节因子的表达的情况下，PU.1促进了巨噬细胞祖细胞。目前，我们正在寻找针对巨噬细胞祖细胞特异性细胞的转录调节机制，这些机制在分化为巨噬细胞祖细胞中抑制这些转录调节因子的表达，我们将继续分析组织基于组织的巨噬细胞的生物学库，这对于维持生命个体的稳定状态至关重要。