核内受容体LXRが制御する肝臓免疫細胞間相互作用の解析

核受体LXR调控的肝脏免疫细胞相互作用分析

基本信息

批准号：
21K06862
负责人：
梅田香織
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題では、研究代表者が先行研究において見出した、核内受容体liver X receptor (LXR)αとLXRβの欠損マウスの肝臓においてKupffer細胞やマクロファージ、ナチュラルキラーT細胞などの免疫細胞の分布や機能が変化すること、欠損マウスにおいて早期に脂肪肝や非アルコール性脂肪肝炎を誘導する、という知見のメカニズムをより詳細に明らかにするために、本年度は以下の検討を行った。１、野生型及びLXRα/β欠損マウスに西洋食を負荷し、脂肪肝のモデルを構築した。食餌中のコレステロール含有量を従来の1.25%から0.2%とし、コレステロールによる毒性を抑えたことにより、欠損マウスの血中トランスアミナーゼ値の増加は認めなかったが、肝臓への単球の流入やマクロファージの増加、炎症マーカー遺伝子の発現増加などが観察され、軽度の炎症を誘導することが明らかとなった。２、欠損マウスの肝臓における食餌誘導性炎症誘導メカニズムを探索するため、肝臓より単離した非実質細胞を用いて多検体のバルクのRNA-seq解析を行った。その結果、昨年度解析したマイクロアレイ解析の結果と一致し、欠損マウスにおいてKupffer細胞マーカーの顕著な減少や炎症マーカー群の有意な増加が観察された。また、西洋食負荷により、より多くの遺伝子発現変化を認めた。３、上記２の結果では個々の細胞に関する情報が得られなかっため、第2期先進ゲノム支援を利用して肝臓免疫細胞のシングルセルRNA+ATAC-seq解析を行い、野生型とLXR欠損マウスの比較を行った。その結果、両群において細胞分布やオープンクロマチン領域に顕著な変化を認めた。現在引き続き解析を進めている。以上の結果より、本年度のシングルセルレベルの解析により、LXRは肝臓免疫細胞の分布及び機能を生理的条件下及び病態時の両方において制御することが明らかとなった。

在这个研究项目中，主要研究人员将研究缺乏核受体肝脏X受体（LXR）α和LXRβ的小鼠肝脏中库普弗细胞、巨噬细胞和自然杀伤T细胞等免疫细胞的分布。今年，我们进行了以下研究，以更详细地阐明缺陷小鼠的功能变化和早期诱导脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的机制。 1.野生型和LXRα/β缺陷小鼠采用西式饮食喂养，构建脂肪肝模型。通过将饮食中的胆固醇含量从常规的1.25%降低到0.2%并抑制胆固醇引起的毒性，我们没有观察到缺陷小鼠的血液转氨酶水平增加，但流入肝脏和巨噬细胞的单核细胞增加观察到炎症标记基因的表达，很明显它会诱发轻度炎症。 2.为了探索饮食诱导缺陷小鼠肝脏炎症的机制，我们使用从肝脏中分离的非实质细胞对多个样本进行了批量RNA-seq分析。结果与去年进行的微阵列分析结果一致，在缺陷小鼠中观察到库普弗细胞标记物显着减少，炎症标记物显着增加。此外，当摄入西方饮食时，观察到更多的基因表达变化。 3. 由于上述2的结果没有提供单个细胞的信息，我们利用第二阶段高级基因组支持对肝脏免疫细胞进行单细胞RNA+ATAC-seq分析，并比较野生型和LXR缺陷小鼠我做了一个比较。结果，两组细胞分布和开放染色质区域均观察到显着变化。目前分析仍在继续。基于上述结果，今年的单细胞水平分析表明，LXR无论在生理条件下还是在病理条件下都控制着肝脏免疫细胞的分布和功能。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Natural killer T cells: Novel players in biliary disease?

自然杀伤 T 细胞：胆道疾病的新参与者？

DOI：
10.1002/hep.27862
发表时间：
2015-10-01
期刊：
Hepatology
影响因子：
13.5
作者：
M. Sebode;C. Schramm
通讯作者：
C. Schramm

Liver X receptors regulate natural killer T cell population and hepatic antitumor activity in mice

肝脏 X 受体调节小鼠自然杀伤 T 细胞群和肝脏抗肿瘤活性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kaori Endo
通讯作者：
Kaori Endo

核内受容体liver X receptorによるナチュラルキラーT細胞分布及び肝臓抗腫瘍活性制御

核受体肝X受体调节自然杀伤T细胞分布和肝脏抗肿瘤活性

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
梅田（遠藤）香織; 中島弘幸; 宇野茂之; 豊島翔太; 梅田直; 相澤（小峯）志保子; 関修司; 槇島誠
通讯作者：
槇島誠

核内受容体liver X receptorによるナチュラルキラーT細胞分布及び肝臓抗腫瘍活性制御

核受体肝X受体调节自然杀伤T细胞分布和肝脏抗肿瘤活性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
梅田（遠藤）香織; 中島弘幸; 宇野茂之; 豊島翔太; 梅田直; 相澤（小峯）志保子; 関修司; 槇島誠
通讯作者：
槇島誠

Liver X receptors regulate natural killer T cell population and antitumor activity in the liver of mice

肝脏 X 受体调节小鼠肝脏中的自然杀伤 T 细胞群和抗肿瘤活性

DOI：
10.1038/s41598-021-02062-z
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
4.6
作者：
Endo;Nakashima Hiroyuki;Uno Shigeyuki;Toyoshima Shota;Umeda Naoki;Komine;Seki Shuhji;Makishima Makoto
通讯作者：
Makishima Makoto