切迫流・早産治療薬リトドリンのキラル製剤開発による新生児低血糖症の回避戦略

通过开发利托君手性制剂来避免新生儿低血糖的策略，利托君是一种治疗先兆流产和早产的药物

基本信息

批准号：
21K06717
负责人：
落合和
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hoshi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

（-）体リトドリンの単回投与時の母体および胎児動態の詳細解析を行うために、（-）体リトドリンを妊娠マウスの静脈内にこれまでの研究で決定した投与量で単回投与し、その後、経時的に胎児を取り出し、胎児血液及び各臓器（脳、肝臓、小腸など）中のグルコース濃度を測定し、（-）体リトドリンを投与する際の安全性の高い投与量を再度、検証した。また、リトドリンは成体の肝臓で硫酸抱合酵素Sulfotransferase1A member1 （SULT1A1）によって代謝されるが、胎児期の肝臓ではSULT1A1が発現しているかどうかは明らかになっていなかった。胎児の肝臓でSULT1A1が発現しているかを定量的PCR法により、解析したところ、mRNAレベルでは、胎児の肝臓ではほとんど発現がみられず、生後の肝臓になるとその発現増加がみられることが明らかとなった。しかしながら、胎児の肝臓切片を作成し、抗SULT1A1抗体で免疫組織化学染色によって高感度に解析したところ、胎児期の肝臓でも中心静脈周囲の肝細胞にSULT1A1の発現が強く門脈へと近づくにつれてその発現が弱まる発現濃度勾配（zonation構造）があることがわかった。成体の肝臓に比べてその発現は弱いものの、胎児期の肝臓においても特定の肝細胞にはSULT1A1の発現がみられることが明らかとなった。また、妊娠マウスに（-）体リトドリンを投与した際にどのような血糖値（グルコース濃度）が上昇するかを調べたところ、（-）体リトドリン投与量依存的に血糖値の上昇がみられたが、その増加はラセミ体投与時に比べて低いことが明らかとなった。また、本研究で用いた（-）体リトドリンの投与量の範囲で新生児低血糖症を引き起こすようなことはなく、低血糖症を回避できているものと考えられる。

为了对单次给予(-)体利托君期间母体和胎儿的动态进行详细分析，我们按照先前研究中确定的剂量对怀孕小鼠静脉注射单剂量的(-)体利托君。随着时间的推移取出胎儿，测量胎儿血液和各器官(脑、肝脏、小肠等)中的葡萄糖浓度，并再次验证给予(-)体内利托君时的高度安全剂量。此外，利托君在成人肝脏中由硫酸盐结合酶磺基转移酶1A成员1 (SULT1A1)代谢，但尚不清楚SULT1A1是否在胎儿肝脏中表达。当我们使用定量PCR分析胎儿肝脏中SULT1A1的表达时，我们发现在mRNA水平上，胎儿肝脏中几乎没有观察到表达，但其在出生后肝脏中的表达却有所增加。然而，当制备胎儿肝脏切片并通过抗SULT1A1抗体的免疫组织化学染色进行高灵敏度分析时，发现即使在胎儿肝脏中，SULT1A1在中央静脉周围的肝细胞中表达也很强，并且随着它接近门静脉，发现SULT1A1的表达增加，存在表达减弱的表达浓度梯度(分区结构)。结果表明，尽管SULT1A1的表达比成人肝脏中的弱，但即使在胎儿肝脏中，也在特定的肝细胞中观察到表达。此外，当我们研究对怀孕小鼠施用(-)利托君时血糖水平(葡萄糖浓度)如何增加时，我们发现血糖水平以剂量依赖性方式增加(-)利托君，但是，这一点变得清楚。该增加低于施用外消旋体时的增加。此外，本研究中使用的(-)利托君的剂量范围没有引起新生儿低血糖，表明低血糖是可以避免的。