剛直な平面構造を有する新規有機分子触媒を用いる不斉合成反応の開発

使用具有刚性平面结构的新型有机分子催化剂开发不对称合成反应

基本信息

批准号：
21K05065
负责人：
折山剛
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Ibaraki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05065/
关键词：
対称1,2-ジオール非対称化有機分子触媒 (S)-プロリンキラル1,2-ジアミン触媒的不斉アシル化不斉シリル化ラセミ第一級アルコール不斉アシル化速度論的光学分割量子化学計算 CH-π相互作用不斉合成反応マレイミド誘導体マイケル付加マンニッヒ反応

项目摘要

キラルなアルコールは、医薬品などの合成において重要な中間体であり、数多くの合成法が報告されている。特に、酵素や金属触媒、有機分子触媒を用いるアルコールの触媒的不斉アシル化は、キラルな第二級アルコールを合成する有力な手段として確立されている。対称ジオールの非対称化生成物は、天然物の不斉全合成など種々の変換反応へと展開できる重要なキラルビルディングブロックである。これまでに、対称1,2-ジオールの不斉アシル化による非対称化は数多く報告されているが、有機分子触媒を用いる不斉シリル化による非対称化は研究代表者が知る限りわずか3例のみである。Hoveydaらは、アミノ酸のロイシンから誘導したキラルなアミドを用いてモノシリル化を行い、91～95％ eeで非対称化生成物を得ているが、有機分子触媒を20 mol％用いる必要がある。一方、研究代表者は、1998 年に不斉アシル化反応を開発し、わずか 0.5 mol%のキラル1,2-ジアミン触媒を用いるだけで、最高で化学収率 83％,光学収率96％ eeで対称1,2-ジオールの非対称化に成功した。そこで、不斉アシル化に続いてシリル化を行った後、さらに脱ベンゾイル化を行えば、高い光学純度を保持したままキラルなモノシリルエーテルが得られるのではないかと着想した。不斉アシル化－シリル化で得られたシリルオキシ安息香酸エステルに対して、DIBAL還元を行ったところ、対応するモノシリルエーテルがいずれも 98～99％ eeで得られた。すなわち、Hoveydaらが報告したすべての基質の光学収率を大きく上回ることができた。さらに、ワンポットシリル化によって、不斉アシル化のみでは不斉誘導が発現しなかった基質についても高エナンチオ選択的に非対称化生成物が得られることを見出した（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2022, 95, 1217-1219）。

手性醇是药物合成中的重要中间体，目前已报道了多种合成方法。特别是，使用酶、金属催化剂或有机分子催化剂对醇进行催化不对称酰化已被确立为合成手性仲醇的有效手段。对称二醇的去对称产物是重要的手性结构单元，可用于各种转化反应，例如天然产物的不对称全合成。迄今为止，通过不对称酰化使不对称1,2-二醇变得不对称的报道很多，但据研究负责人了解，利用有机分子催化剂进行不对称甲硅烷基化的案例只有3例。 Hoveyda等人使用源自氨基酸亮氨酸的手性酰胺进行单甲硅烷基化，并获得具有91%至95%ee的去对称产物，但需要使用20mol%的有机分子催化剂。另一方面，主要研究者于1998年开发了不对称酰化反应，仅使用0.5 mol%的手性1,2-二胺催化剂，就实现了最大化学产率83%和光学产率96% ee。对称 1,2-二醇不对称。因此，我们提出了通过不对称酰化、甲硅烷基化、脱苯甲酰化来获得手性单甲硅烷基醚，同时保持高光学纯度的想法。将不对称酰化-甲硅烷基化得到的甲硅烷氧基苯甲酸酯进行DIBAL还原，得到相应的单甲硅烷基醚，其ee为98-99%。换句话说，Hoveyda 等人报道的所有底物的光学产率都可能大大超过。此外，我们发现，通过一锅硅烷化，即使对于仅通过不对称酰化不能诱导手性的底物，也可以以高对映选择性获得不对称产物(Bull.Chem.Soc.Jpn.2022,95,1217-1219)。