Mechanisms for the pharmacokinetic variability in patients with right-sided heart failure: A longitudinal data analysis for optimization of the dosage regimen.

右心衰竭患者药代动力学变异的机制：优化剂量方案的纵向数据分析。

基本信息

批准号：
21K06687
负责人：
田口雅登
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

最適な薬物治療を実践するためには、薬物動態特性と個体間変動機構の解明が必須である。小児期の身体発達は、薬物体内動態に複雑な影響を与えるが、その実態を明らかにするための臨床データの解析手法は確立されていない。本研究では長期時系列データの集積・活用によって小児発達モデルの記述精度の改善を図り、被検薬物の体内動態変動因子（共変量）を高感度検出可能とする新たな薬物動態解析法を開発する。また、先天性心疾患を有する患児は、右心不全を合併する場合が比較的多い。申請者は右心不全時に合併する門脈うっ滞が腸管の浮腫（むくみ）を誘発し、薬物吸収を低下させる現象（仮説）と分子病態学的機序の解明を図る。感染症対策の徹底等の理由から臨床データの解析が困難であったことから、令和４年度は、モノクロタリン誘発肺高血圧によって二次的に合併する門脈圧亢進症の状態で、ポリエチレングリコール（PEG400）の腸管透過性が変化するか否かをin vivoで評価したが、予想に反してPEG400の透過性は著明に亢進した（論文未発表）。現在その分子生物学的機序の解明に取り組んでいる。また、令和３年度の研究成果から、ボセンタンからマシテンタンへの薬剤変更を行うと、核内受容体であるPXRを介した相互作用がオンからオフに切り替わるため、抗凝固薬ワルファリンの作用が回復すると予想されたが、LS-180等の培養細胞を用いてPXRシグナル（CYP3A4 mRNA）を調べる限り、臨床で観察された現象の再現をするまでに至っていない。

为了实施最佳的药物治疗，阐明药代动力学特性和个体间变异机制至关重要。儿童时期的身体发育对药物药代动力学有复杂的影响，但尚未建立分析临床数据以澄清实际情况的方法。在本研究中，我们的目标是通过积累和利用长期时间序列数据来提高儿童发育模型的描述准确性，并开发一种新的药代动力学分析方法，能够高灵敏度地检测受试药物的药代动力学变量（协变量）。做。另外，患有先天性心脏病的孩子相对常伴有右心衰竭。申请人旨在阐明伴随右心衰竭的门静脉淤滞引起肠水肿（肿胀）并减少药物吸收的现象（假设）和分子病理机制。由于针对传染病等采取彻底措施而难以分析临床数据，2020年，我们在野百合碱诱发的肺动脉高压继发的门脉高压患者中使用了聚乙二醇，在体内评估了（PEG400）的肠道通透性是否良好。）变化，但与预期相反，PEG400的渗透性明显增加（未发表论文）。我们目前正在致力于阐明分子生物学机制。此外，2021 财年的研究结果表明，当从波生坦转换为马西腾坦时，通过核受体 PXR 的相互作用从打开变为关闭，从而恢复抗凝剂华法林的作用。然而，就使用 PXR 信号（CYP3A4 mRNA）检查而言。对于LS-180等培养细胞，我们还无法重现临床中观察到的现象。