アルツハイマー病発症原因「脳内炎症」の天然レチノイドX受容体アゴニストによる制御

通过天然视黄醇 X 受体激动剂控制脑部炎症（阿尔茨海默病的一个原因）

基本信息

批准号：
21K06636
负责人：
井上誠
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Aichi Gakuin University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病（AD）の発症原因として、脳内ミクログリアの持続的な活性化により惹起される脳内炎症の関与が示唆されており、ミクログリアの機能を薬物により制御することが可能であれば、AD発症を抑制、遅延できると考えられる。本研究では抗炎症や神経保護作用が期待されるレチノイドX受容体（RXR）に焦点を絞り、当研究室で開発したRXRアゴニスト６OHAの生物活性をin vitro及びin vivoの実験系で詳細に検討した。結果１）６OHAはミクログリア細胞株BV-2において、RXRヘテロダイマーではなく、RXRモノマーあるいはRXRホモダイマーを介して炎症シグナル伝達系に作用し抗炎症作用を示す可能性を見出した。結果２）６OHAが近年炎症の収束に関与している可能性が示唆されているケモカインの一つCCL6をミクログリア細胞株MG5で誘導することを見出し、その誘導はRARアゴニスト、GM-CSF、IL-3などの存在下で相乗的に増強されることを見出した。また、6OHAを胃内強制投与することにより、海馬、大脳皮質で用量依存的にccl6 mRNAが増加することを見出した。結果３）皮膚T細胞リンパ腫治療薬として臨床で使用されているベキサロンテン（Bex）は、高TG血症、低甲状腺ホルモン血症などの重篤な副作用を有しているが、６OHAはBexと等モル濃度の用量で2週間マウスに胃内強制投与してもそれらの副作用は観察されず、Bexより安全性の高いRXRアゴニストであることがわかった。結果４）4~25ヶ月齢のAD発症モデルマウスを用いて、脳海馬における炎症性サイトカイン、貪食能、神経保護作用に関与する遺伝子のｍRNA発現量を調べたところ、炎症性サイトカインのｍRNAレベルはこれまでの報告と異なりさほど大きくはなかったが、神経保護あるいは貪食作用に関与する遺伝子のｍRNAは10ヵ月齢以降で有意に上昇した。

大脑中小胶质细胞持续激活引起的脑部炎症被认为与阿尔茨海默病（AD）的发病有关，如果可以用药物控制小胶质细胞的功能，则认为可以抑制或抑制 AD 的发病。延迟。在这项研究中，我们关注的是类维生素A。结果1)我们发现6OHA可能通过RXR单体或RXR同二聚体而不是RXR异二聚体作用于炎症信号转导系统，从而在小胶质细胞系BV-2中发挥抗炎作用。结果 2) 我们发现 6OHA 在小胶质细胞系 MG5 中诱导 CCL6，这是一种最近被认为参与炎症消退的趋化因子，并且该诱导是由 RAR 激动剂、GM-CSF、IL 诱导的。发现在3等的存在下，该效果协同增强。我们还发现，通过强制灌胃6OHA，海马和大脑皮层中的ccl6 mRNA以剂量依赖性方式增加。结果3）临床上用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的Bexalonetene（Bex）有严重的副作用，如高甘油三酯血症和低甲状腺激素血症，但6OHA与Bex相似，在胃内给药时未观察到这些副作用。以摩尔剂量给小鼠灌胃 2 周，表明它是比 Bex 更安全的 RXR 激动剂。结果4)使用4至25月龄的AD模型小鼠，我们研究了大脑海马中涉及炎症细胞因子、吞噬作用和神经保护作用的基因的mRNA表达水平，与之前的报道不同，与神经保护作用或吞噬作用相关的基因的mRNA水平是10月龄后明显增加，虽然增加幅度不是很大。