新規Nr4a1小分子拮抗薬の創薬～癌も痛みも抑える新しい薬となるか？

新型 Nr4a1 小分子拮抗剂的药物发现 - 它会成为抑制癌症和疼痛的新药吗？

基本信息

批准号：
21K06574
负责人：
高崎一朗
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前年度の研究において，骨肉腫細胞NCTC細胞を大腿骨に移植した骨がん性疼痛モデルマウスを作製し，Nr4a1拮抗薬（以下NRA化合物）の効果を検討したところ，がん細胞移植足の機械的アロディニアを有意に抑制し，骨腫瘍の増大が抑制されたことからNRA化合物は鎮痛作用と抗癌作用を併せ持つ化合物となることが示唆された。しかしながら，その効果は限定的（完全に抑制されたわけではない）であったため，本年度はさらなるNRA誘導体化合物の開発とその評価研究に取り組んだ。NRA化合物をリード化合物として，様々な置換基を導入した新規NRA化合物（以下new-NRA化合物）を26種類合成した。26種類のnew-NRA化合物のうち，オリジナルのNRA化合物のNr4a1阻害作用を上回った化合物は19個であった。ドッキングシミュレーションを用いた構造活性相関から，活性の見られなかった7個の化合物は，置換基を導入した部位がNr4a1との結合に必須の部位であることが分かり，結合に必須の構造を置換してしまったため活性が失われたことが明らかとなった。次に活性の増強が認められた19個の化合物についてすい臓がん細胞（Panc1細胞）を用いた抗がん作用に関する検討を行った。その結果，がん細胞の増殖，生存抑制，および遊走抑制作用のすべてにおいてリード化合物を上回る成績が得られた。またこれらの抗癌作用は，Nr4a1阻害活性と正の相関関係があることが明らかとなった。

在去年的研究中，我们制作了将骨肉瘤NCTC细胞移植到股骨中的骨癌疼痛模型小鼠，并检查了Nr4a1拮抗剂（以下简称NRA化合物）的效果。NRA化合物显着抑制了异常性疼痛和生长。骨肿瘤，表明 NRA 化合物具有镇痛和抗癌作用。但效果有限（并未完全抑制），因此今年我们致力于进一步的NRA衍生化合物的开发及其评价研究。以NRA化合物为先导化合物，合成了26种具有不同取代基的新型NRA化合物（以下简称新-NRA化合物）。在26种新型NRA化合物中，有19种化合物超过了原NRA化合物的Nr4a1抑制效果。通过对接模拟的构效关系发现，在没有观察到活性的7种化合物中，引入取代基的位点是与Nr4a1结合的必需位点，并且结合必需的结构被取代。很明显，该活动因以下原因而丢失接下来，我们研究了使用胰腺癌细胞（Panc1 细胞）观察到活性增强的 19 种化合物的抗癌作用。结果，获得了在所有癌细胞增殖、存活和迁移抑制作用方面均优于先导化合物的结果。研究还表明，这些抗癌作用与 Nr4a1 抑制活性呈正相关。

项目成果

期刊论文数量（22）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

OMICS Analyses Unraveling Related Gene and Protein-Driven Molecular Mechanisms Underlying PACAP 38-Induced Neurite Outgrowth in PC12 Cells

OMICS 分析揭示 PACAP 38 诱导 PC12 细胞神经突生长的相关基因和蛋白质驱动分子机制

DOI：
10.3390/ijms24044169
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
5.6
作者：
Shibato Junko;Takenoya Fumiko;Yamashita Michio;Gupta Ravi;Min Cheol Woo;Kim Sun Tae;Kimura Ai;Takasaki Ichiro;Hori Motohide;Shioda Seiji;Rakwal R;eep
通讯作者：
eep

Fosphenytoin Alleviates Herpes Simplex Virus Infection-Induced Provoked and Spontaneous Pain-Like Behaviors in Mice

磷苯妥英可减轻小鼠单纯疱疹病毒感染引起的诱发性和自发性疼痛样行为

DOI：
10.1248/bpb.b21-00933
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
2
作者：
Takasaki Ichiro;Nagashima Ryota;Ueda Takahiro;Ogata Tomoki;Inoue Arata;Shiraki Kimiyasu;Kitada Yoshimi;Arai Saori
通讯作者：
Arai Saori

PAC1受容体拮抗薬PA-81004はOxaliplatin誘発性冷的アロディニアに対し優れた予防効果を示す

PAC1受体拮抗剂PA-81004对奥沙利铂引起的冷异常性疼痛具有优异的预防作用