糖鎖分解酵素NEU1による脂肪分解抑制のメカニズムの解明

阐明糖酵解酶 NEU1 抑制脂肪分解的机制

基本信息

批准号：
21K06550
负责人：
根岸文子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Teikyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

シアル酸誘導体は、水溶性部分と脂溶性部分のバランスが良く多彩な生理活性を持つため、医薬品の新素材として期待されている。申請者は、肥満マウスの脂肪組織では、NEU1が正常マウスに比べ高い活性を示すことを明らかにし、NEU1の異常が肥満の病態発症に関連することを報告した(Kihara-Negishi F. et al. Biol. Pharm. Bull. 36:1027-1031, 2013)。さらに、3T3-L1脂肪細胞でNEU1をノックダウンすると脂肪分解が亢進すること、βアドレナリン刺激が無い場合には、NEU1がペリリピン１と脂肪滴表面で結合することによりペリリピン１とHSリパーゼの相互作用を阻害し、脂肪分解を抑えることを明らかとした(図１)(Kihara-Negishi F. et al. Genes to Cells 22: 485-492, 2017)。2021年度は、シアリダーゼ阻害活性を持つシアル酸誘導体である“DANA“と“Zanamivir が脂肪分解を促進するかを、マウス3T3-L1脂肪細胞をイソプロテレノールでβアドレナリン刺激を行った場合の培地中グリセロール濃度の変動により調べた。具体的には、これらの阻害剤の処理の時期（前処理あるいはイソプロテレノールと同時処理）、時間（４時間あるいは２４時間）、濃度について検討した。2022年度は、2021年度に検討した実験条件を用いて、これらの阻害剤に加え、NEU１に特異的な阻害活性を持つC9-butyl-amide-DANA”について解析を行った。その結果、C9-BA-DANAで処理した場合にも培地中のグリセロール濃度が上昇し、脂肪分解の中心的役割を持つペリリピン１の発現が上昇することがわかった。以上の事から、NEU1による白色脂肪細胞における脂肪分解調節にNEU1のシアリダーゼ活性が関与する可能性が示唆された。また、2022年度は、肝細胞の脂肪滴形成と退縮におけるNEU1の関与を検討する実験条件を確立した。

唾液酸衍生物具有良好的水溶性和脂溶性部分的平衡，并且具有广泛的生理活性，因此有望用作药物新材料。申请人揭示NEU1在肥胖小鼠的脂肪组织中表现出比正常小鼠更高的活性，并报道NEU1的异常与肥胖的发生有关（Kihara-Negishi F.等人Biol.Pharm.Bull.36： 1027-1031，2013）。此外，敲低3T3-L1脂肪细胞中的NEU1会增强脂肪分解，并且在没有β-肾上腺素刺激的情况下，NEU1与脂滴表面的perilipin 1结合，导致perilipin 1和HS脂肪酶之间的相互作用。它抑制脂肪分解并抑制脂肪分解（图 1）（Kihara-Negishi F. 等人，Genes to Cells 22：485-492， 2017）。 2021年度将推出具有唾液酸酶抑制活性的唾液酸衍生物“DANA”和“扎那米韦”。具体来说，我们检查了当用 β-肾上腺素异丙肾上腺素刺激小鼠 3T3-L1 脂肪细胞时，这些抑制剂的处理是否通过改变培养基中的甘油浓度来促进脂肪分解。）、时间（4小时或24小时）和浓度在2022年使用2021年检查的实验条件进行了研究。除了这些抑制剂之外，还研究了具有NEU1特异性抑制活性的C9-丁基。 ”进行了分析。结果表明，用 C9-BA-DANA 处理还增加了培养基中的甘油浓度，并增加了在脂肪分解中起核心作用的 perilipin 1 的表达。这些结果表明NEU1的唾液酸酶活性可能参与NEU1对白色脂肪细胞脂肪分解的调节。此外，在2022年，我们建立了实验条件来检查NEU1在肝细胞脂滴形成和退化中的参与。