Development of new therapeutic agents for influenza and new corona based on enzyme function control

基于酶功能控制开发流感和新冠新治疗药物

基本信息

批准号：
21K05412
负责人：
清田洋正
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

１．インフルエンザ治療薬リードの開発　１）ホスホン酸誘導体：シアル酸から導いたホスホン酸誘導体に対し、高圧水銀ランプを用いた光反応でアノマー位へのC=Cの導入に成功した。Selectfluor処理によりフルオロヒドリン異性体混合物を得、さらにDASTでジフルオロ体に導いた。アノマー位クロロ化ホスホン酸の合成を行った。２）スルホン酸誘導体：アノマー位に脱離基を導入した誘導体の合成研究を行った。グルカール型スルホン誘導体の環状C=C結合の異性化、アノマー位を直接ハロゲン化する方法等を検討した。２．新型コロナウィルス疾患治療薬リードの開発　１）アビガン塩基部分：昨年度確立したアビガン合成経路の再検討を行った。中間体のヒドロキシ基のアセチル化による活性化、Sandmeyer反応など試みたが工程の効率化には至らなかった。3-Hydroxypyradine-2-carboxamideをDMF中selectfluorで処理することで、6-位に直接フルオロ基を導入することに成功した。昨年度追試験により確立した既知合成経路を3工程に短縮できた。２）レムデシビル：塩基部分：昨年度確立した合成経路により基質供給を行った。Pyrroleから５工程約５０%収率でヨード基をもつレムデシビル塩基部分を調製した。リン酸部分：グリシンエステルのリン酸アミド中間体の合成を行った。３）糖部分：昨年度合成したD-Riboseの1-O-メチル-3,5－ジシロキサン型環状エーテルを出発原料とし、2-位をPummerer転位でMTMオキシ基化した誘導体を合成した。また、２-位をカルボニル化した後、MeLiを反応させて2-メチル-2-ヒドロキシ基体を得ることに成功した。本基質に各種塩基部分を導入後、リン酸エステル化することで、レムデシビル・アビガン誘導体を調製可能である。

1.流感治疗药物先导物的开发 1) 膦酸衍生物：我们通过使用高压汞灯的光反应，成功地将C=C引入到源自唾液酸的膦酸衍生物的异头位置。通过Selectflu处理得到氟代醇异构体的混合物，通过DAST进一步将其转化为二氟异构体。合成了异头氯膦酸。 2）磺酸衍生物：我们对异头位置引入离去基团的衍生物进行了合成研究。我们研究了葡糖型砜衍生物中环状C=C键的异构化和异头位置的直接卤化。 2.新型冠状病毒疾病治疗先导药物的开发 1）Avigan碱基部分：我们重新审视了去年建立的Avigan合成途径。人们尝试通过乙酰化来激活中间体的羟基，并使用桑德迈尔反应，但该过程无法变得更有效。通过在DMF中用selectflu处理3-羟基吡啶-2-甲酰胺，我们成功地在6位直接引入氟基团。我们能够将去年通过补充测试建立的已知合成路线缩短为三个步骤。 2) 瑞德西韦：碱基部分：使用去年建立的合成路线提供底物。具有碘基团的瑞德西韦碱基部分由吡咯分 5 步制备而成，产率约为 50%。磷酸部分：合成了甘氨酸酯的磷酸酰胺中间体。 3）糖部分：以去年合成的D-核糖的1-O-甲基-3,5-二硅氧烷型环醚为起始原料，合成了2位转化为MTM氧基的衍生物普默勒重组。此外，在2位羰基化后，我们通过与MeLi反应成功获得了2-甲基-2-羟基碱。瑞德西韦 Avigan 衍生物可以通过将各种碱基部分引入该底物中然后进行磷酸酯化来制备。