Hippoがん抑制経路の活性化を介する新規発がん機構の解析

Hippo抑癌通路激活介导的新型致癌机制分析

基本信息

批准号：
21K06543
负责人：
山口憲孝
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06543/
关键词：
シグナル伝達分子生物学

项目摘要

転写共役因子VGLL3とがん抑制シグナル経路Hippo pathwayとの関連について、がん形成・悪性化の観点から研究を行っている。これまでに、ヒト肺がん細胞株 A549を用いてVGLL3安定発現株を作製し、がん細胞におけるVGLL3の解析を行ってきた。その結果、A549-VGLL3発現株はHippo pathwayの活性化を伴いがん細胞の増殖性を増加する機能を持つことを明らかにした。さらに、昨年度は、VGLL3が転写因子HMGA2を誘導することでがん細胞の転移・浸潤の原因となる上皮間葉転換を促進することも明らかにした。今年度は、VGLL3によるがん細胞の増殖性促進機構について解析を行った。その結果、A549-VGLL3株では、オートファジーが活性化しており、このオートファジーが細胞増殖に重要であることを明らかにした。RNA-seq解析等によりA549-VGLL3株におけるオートファジー誘導機構の解析を行い、VGLL3の下流で誘導される新規ミトコンドリア因子が関与することを明らかにした。この新規ミトコンドリア因子の機能解析を進めたところ、このミトコンドリア因子はミトコンドリア活性を低下させることを見出した。また、このミトコンドリア因子は、VGLL3が高発現する悪性度の高いがん細胞において高く発現しており、オートファジーの誘導と細胞増殖亢進に寄与することを明らかにした。VGLL3の下流で誘導される新規ミトコンドリア因子によるミトコンドリア活性の低下がオートファジー誘導と細胞増殖に関与すると考え、現在解析を進めている。

我们正在从癌症形成和恶性进展的角度研究转录辅因子VGLL3与抑癌信号通路Hippo通路的关系。迄今为止，我们已经使用人肺癌细胞系 A549 创建了稳定表达 VGLL3 的细胞系，并分析了癌细胞中的 VGLL3。结果显示，表达 A549-VGLL3 的菌株能够通过激活 Hippo 途径来增加癌细胞增殖。此外，去年，我们发现VGLL3通过诱导转录因子HMGA2来促进上皮间质转化，这是癌细胞转移和侵袭的原因。今年，我们分析了VGLL3促进癌细胞增殖的机制。结果表明，A549-VGLL3菌株中自噬被激活，自噬对于细胞增殖很重要。我们通过RNA-seq分析了A549-VGLL3菌株的自噬诱导机制，发现VGLL3下游诱导了一种新的线粒体因子参与其中。通过对这种新型线粒体因子的功能分析，我们发现这种线粒体因子会降低线粒体活性。我们还发现，这种线粒体因子在高表达VGLL3的高度恶性癌细胞中高表达，并有助于诱导自噬和增强细胞增殖。我们认为，VGLL3 下游诱导的一种新型线粒体因子导致的线粒体活性降低与自噬诱导和细胞增殖有关，目前我们正在进行分析。

项目成果

期刊论文数量（20）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Vestigial-like family member 3 stimulates cell motility by inducing High mobility group AT-hook 2 expression in cancer cells.

退化样家族成员 3 通过诱导癌细胞中高迁移率基团 AT-hook 2 表达来刺激细胞运动。

DOI：
10.1111/jcmm.17279
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hori; N.; Takakura; Y.; Sugino; A.; Iwasawa; S.; Nomizo; K.; Yamaguchi; N.; Takano; H.;Yamaguchi; N.
通讯作者：
N.

Hippo経路キナーゼLats1/2阻害はTead調節分子を活性化して遅筋と速筋を増加させる

Hippo 通路激酶 Lats1/2 抑制激活 Tead 调节分子并增加慢肌和快肌纤维