セロトニン神経細胞のストレス応答性を標的としたうつ病に対する新しい治療戦略の創出

通过针对血清素能神经元的应激反应性创建新的抑郁症治疗策略

• 批准号: 21K06433
• 负责人: 深田 斉秀
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06433/
• 关键词: うつ病; セロトニン; 抗うつ薬; マウス; 行動解析; HDAC6; アンヘドニア; 治療; うつ病モデル

昨年度は、コルチコステロン慢性投与によって作出したうつ病モデルマウスに対し、HDAC6阻害剤が即効性抗うつ作用を示すことを明らかにした。これは、うつ病の主要な症状の一つである、「アンヘドニア」を指標に雌選択性試験により検証していた。今年度は、雌選択性試験の解析パラメータの工夫を行い、また、新たに強制水泳試験を実施することで、いずれもうつ症状の評価指標となる、「モチベーション」と「絶望行動」に対するHDAC6阻害剤の効果を検討した。うつ病モデルマウスでは、アンヘドニアに加え、新奇環境に対する探索モチベーションの低下と絶望行動の増加が検出されたが、これらはすべてHDAC6阻害剤の単回投与により回復した。うつ病モデルマウスで観察された探索モチベーションの低下は、HDAC6阻害剤投与２４時間後に、コントロール（DMSO投与）と比較して、有意に回復していた。また、うつ病モデルマウスで観察される絶望行動の増加については、HDAC6阻害剤投与１週間後に、うつ症状を示さないコントロールマウスと同程度まで回復していた。その一方で、HDAC6阻害剤の事前投与による、うつ予防効果は、雌選択制試験（アンヘドニア、モチベーション）、強制水泳試験（絶望行動）のどちらでも観察されなかった。これらの結果は、HDAC6阻害剤が、少なくとも慢性コルチコステロン投与によって生じるうつ症状に対して、即効性抗うつ薬として作用することを示している。

去年，我们发现 HDAC6 抑制剂对长期服用皮质酮创建的抑郁模型小鼠表现出立竿见影的抗抑郁作用。这是通过以“快感缺乏”为指标的女性选择性测试得到验证的，“快感缺乏”是抑郁症的主要症状之一。本财年，我们将改进女性选择性测试的分析参数，并进行新的强迫游泳测试，这将抑制HDAC6对“动机”和“绝望行为”这两个抑郁症状的评估指标的影响。对药物进行了调查。在抑郁症模型小鼠中，除了快感缺乏之外，还检测到探索新环境的动力下降和绝望行为增加，所有这些都可以通过单次施用 HDAC6 抑制剂来逆转。与对照组（DMSO 施用）相比，在施用 HDAC6 抑制剂 24 小时后，抑郁症模型小鼠中观察到的探索动机下降显着恢复。此外，在给予 HDAC6 抑制剂一周后，抑郁模型小鼠中观察到的绝望行为的增加已恢复至与未表现出抑郁症状的对照小鼠相同的水平。另一方面，在女性选择测试（快感缺失、动机）或强迫游泳测试（绝望行为）中均未观察到预先施用 HDAC6 抑制剂的抑郁预防作用。这些结果表明 HDAC6 抑制剂可作为速效抗抑郁药，至少可以对抗长期服用皮质酮引起的抑郁症状。

项目成果

The distribution of neuroligin4, an autism-related postsynaptic molecule, in the human brain

Neuroligin4（一种与自闭症相关的突触后分子）在人脑中的分布

• DOI: 10.1186/s13041-023-00999-y
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 3.6
• 作者: Toya Akie; Fukada Masahide; Aoki Eiko ; Matsuki Tohru; Ueda Masashi; Eda Shima; Hashizume Yoshio ; Iio Akio; Masaki Shigeo; Nakayama Atsuo
• 通讯作者: Nakayama Atsuo

The distribution of neuroligin4, an autism-related postsynaptic molecule, in the human brain

Neuroligin4（一种与自闭症相关的突触后分子）在人脑中的分布

• DOI: 10.1186/s13041-023-00999-y
• 发表时间: 2023-02-06
• 影响因子: 3.6
• 作者: Toya, Akie;Fukada, Masahide;Aoki, Eiko;Matsuki, Tohru;Ueda, Masashi;Eda, Shima;Hashizume, Yoshio;Iio, Akio;Masaki, Shigeo;Nakayama, Atsuo
• 通讯作者: Nakayama, Atsuo