miRNA administration therapy for Rett syndrome model mice

Rett综合征模型小鼠的miRNA给药治疗

基本信息

批准号：
20K08224
负责人：
中山敦雄
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

レット症候群遺伝子治療の実現に向けて、miRNA補充によりモデル動物であるMecp2ノックアウト（KO）マウスを用いた動物実験を計画した。予備実験としてまずMecp2KOマウス（Mecp2-/y）にMecp2プロモーターで駆動されるMecp2発現ベクターの導入を行なったが、治療効果は見られず生後８週程度で全てのマウスが死に絶える状態であった。このため当初の計画を修正し、Mecp2KOマウスの寿命を伸ばすためにMecp2発現を制御する適切なプロモーターを検討することとした。我々はこのモデルマウスが神経所見を示さずに生後８週程度で死亡することと、これまでのオリゴデンドロサイトでのMecp2の重要性を示した論文（Nguyen et al, J Neurosci 2013、Sharma et al, J Mol Neurosci 2015）に着目し、オリゴデンドロサイトを標的とした遺伝子治療ベクターを構築し、その有用性を検討した。令和４年度は引き続き、この遺伝子治療によるKOマウスの寿命延長効果の検討を進めた。CNPプロモーターによりMecp2をオリゴデンドロサイト特異的に発現させるアデノ随伴ウイルスベクターを眼窩静脈から全身性に投与し、生後１５週まで寿命を延長させることができた。このベクターは大量に投与してもこれまで副反応は認めていない。

为了实现RETT综合征基因疗法，通过补充miRNA补充动物MECP2敲除（KO）小鼠计划了动物实验。作为初步实验，首先引入了MECP2KO小鼠（MECP2-/Y），该小鼠是由MECP2启动子驱动的MECP2表达载体引入的，但未观察到治疗效果，所有小鼠在大约8周龄都死亡。因此，对原始计划进行了修订，以考虑调节MECP2表达以延长MECP2KO小鼠的寿命的适当启动子。我们关注以下事实：该模型鼠标在迄今为止的神经学发现和MECP2的重要性以及MECP2的重要性（Nguyen等，J Neurosci 2013，Sharma等，Sharma et al，J Mol Neurosci 2015），并构建了基因治疗靶标靶向元素，并构建了有效的有效性。在2022财年，我们继续研究基因疗法延长KO小鼠寿命的影响。通过轨道静脉系统地给予了与CNP启动子特异性表达MECP2的腺相关病毒载体，从而可以将其寿命延长到出生后15周。即使大量给予该载体后，也没有观察到侧反应。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Reduction in miR-219 expression underlies cellular pathogenesis of oligodendrocytes in a mouse model of Krabbe disease.

DOI：
10.1111/bpa.12951
发表时间：
2021-09
期刊：
Brain pathology (Zurich, Switzerland)
影响因子：
0
作者：
Inamura N;Go S;Watanabe T;Takase H;Takakura N;Nakayama A;Takebayashi H;Matsuda J;Enokido Y
通讯作者：
Enokido Y

miR-219 restored oligodendrocyte development impaired in a mouse model of Krabbe disease

miR-219 恢复克拉伯病小鼠模型中受损的少突胶质细胞发育