Molecular analysis of pediatric acute megakaryoblastic leukemia without Down syndrome

不伴有唐氏综合症的小儿急性巨核细胞白血病的分子分析

• 批准号: 20K08157
• 负责人: 嶋田 明
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: Jichi Medical University (2021-2022)Okayama University (2020)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08157/
• 关键词: AMKL; drug repositioning; JAK/STAT阻害剤; HSP90阻害剤; SMAC mimetics; 薬剤耐性; 非アポトーシス性細胞死; 白血病幹細胞; RBM15-MKL1キメラ遺伝子; 急性巨核芽球性白血病; 再発; 次世代シーケンサー; 薬剤感受性; 小児; 分子標的薬

非ダウン症（non-DS)の急性巨核芽球性白血病（AMKL）は他の急性骨髄性白血病（AML）と比較しても予後不良である。nonDS-AMKLはキメラ遺伝子により予後に違いがみられるが、各キメラ遺伝子特有の阻害剤の開発までには至っていない。このため通常の抗がん剤以外の新規薬剤の探索を行った。AMKL細胞株を６株（CMK, CMY, UT7, Mo7e, MKPL-1, MoLM16）購入し、Janus kinase（JAK）には、JAK1/JAK2/JAk3/Tyk2の４種類があり、JAK阻害剤については４種類[Tofatinib(JAK2/3阻害）、Ruxolitinib（JAK１/２阻害）, AZD1480（JAK２阻害）, Peficitinib（JAK1/2/3/TYK2阻害］の検討を行い、その有効性をMTTアッセイ、アポトーシスアッセイで確認した。細胞株によりその有効性に違いがみられた。UT7、Mo7eはサイトカイン添加の有無でJAK阻害剤の有効性に違いがみられた。その選択性より特にJAK2阻害が有効であるものと考えられた。現在通常の抗がん剤であるcytarabineとの相乗効果がないかどうかについて検討を行っている。UT7はcytarabineに耐性ではあったが、細胞株購入元のDSMZ cell driveの発現データより、他のAMKLよりJAK2高発現であり、JAK阻害剤の有効性が認められた。経口のJAK阻害剤はリウマチ領域で国内でも多くが承認されており、臨床応用も目指せるものと考えている。またHSP90阻害剤（TAS-116）についても検討を行い、その有効性を確認しており、さらにcytarabineとの相乗効果がないかどうかの検討を行っている。SMAC mimeticsに関してはBV6とXevinapantについて検討したが、有効性は認められなかった。

与其他急性骨髓性白血病（AMKL）相比，非下降综合征（非DS）急性巨型巨细胞白血病（AMKL）的预后较差。根据嵌合基因的不同，NONDS-AMKL具有不同的预后，但是不可能开发每个嵌合基因独有的抑制剂。因此，我们搜索了除常规抗癌药物以外的其他新药。购买了六种AMKL细胞系（CMK，CMY，UT7，MO7E，MKPL-1，MOLM16），有四种类型的Janus激酶（JAK）：JAK1/JAK1/JAK2/JAK3/TYK2，并且有四种类型研究了AZD1480（JAK2抑制剂），PEFICITINIB（JAK1/2/3/TYK2抑制），并通过MTT和凋亡测定法证实了其功效。细胞系显示其功效差异。 UT7和MO7E根据添加细胞因子的存在或不存在JAK抑制剂的功效显示出差异。 JAK2抑制比其选择性特别有效。我们目前正在研究是否与常规抗癌药Cytarabine没有协同作用。 UT7对Cytarabine具有抗性，但DSMZ细胞是从细胞系购买的细胞系。根据驱动表达数据，JAK2表达高于其他AMKL，并且确认JAK抑制剂的有效性。许多口服JAK抑制剂已在类风湿领域得到批准，我们认为它们可用于临床应用。我们还研究了HSP90抑制剂（TAS-116）并确认了其有效性，并且我们还研究了与细胞链滨没有协同作用。关于SMAC模拟物，检查了BV6和Xevinapant，但没有发现疗效。

项目成果

Genome-wide DNA methylation analysis in pediatric acute myeloid leukemia.

小儿急性髓性白血病的全基因组 DNA 甲基化分析。

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005381
• 发表时间: 2022-06-14
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Yamato, Genki;Kawai, Tomoko;Shiba, Norio;Ikeda, Junji;Hara, Yusuke;Ohki, Kentaro;Tsujimoto, Shin-Ichi;Kaburagi, Taeko;Yoshida, Kenichi;Shiraishi, Yuichi;Miyano, Satoru;Kiyokawa, Nobutaka;Tomizawa, Daisuke;Shimada, Akira;Sotomatsu, Manabu;Arakawa, Hirokazu;Adachi, Souichi;Taga, Takashi;Horibe, Keizo;Ogawa, Seishi;Hata, Kenichiro;Hayashi, Yasuhide
• 通讯作者: Hayashi, Yasuhide

Correction to: Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome.

更正：FCM 和 GATA1-PCR 诱导后 MRD 是唐氏综合征骨髓性白血病的重要预后因素。

• DOI: 10.1038/s41375-021-01397-w
• 发表时间: 2021
• 期刊: Leukemia
• 影响因子: 11.4
• 作者: Taga T;Tanaka S;Hasegawa D;Terui K;Toki T;Iwamoto S;Hiramatsu H;Miyamura T;Hashii Y;Moritake H;Nakayama H;Takahashi H;Shimada A;Taki T;Ito E;Hama A;Ito M;Koh K;Hasegawa D;Saito AM;Adachi S;Tomizawa D.
• 通讯作者: Tomizawa D.

Panel-based next-generation sequencing facilitates the characterization of childhood acute myeloid leukemia in clinical settings

• DOI: 10.3892/br.2020.1353
• 发表时间: 2020-11-01
• 期刊: BIOMEDICAL REPORTS
• 影响因子: 2.3
• 作者: Ishida, Hisashi;Iguchi, Akihiro;Shimada, Akira
• 通讯作者: Shimada, Akira

Clinical significance of RAS pathway alterations in pediatric acute myeloid leukemia.

• DOI: 10.3324/haematol.2020.269431
• 发表时间: 2022-03-01
• 期刊: Haematologica
• 影响因子: 10.1
• 作者: Kaburagi T;Yamato G;Shiba N;Yoshida K;Hara Y;Tabuchi K;Shiraishi Y;Ohki K;Sotomatsu M;Arakawa H;Matsuo H;Shimada A;Taki T;Kiyokawa N;Tomizawa D;Horibe K;Miyano S;Taga T;Adachi S;Ogawa S;Hayashi Y
• 通讯作者: Hayashi Y