脂肪酸のTLR10発現誘導機構の解明と生体塗布での抗炎症作用の検証

阐明脂肪酸的TLR10表达诱导机制并验证应用于生物体的抗炎作用

基本信息

批准号：
21K05889
负责人：
河原岳志
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05889/
关键词：
TLR10 脂肪酸皮膚角化細胞ケラチノサイト Toll様受容体10 油脂自然免疫応答

项目摘要

これまでの研究で、遊離型の脂肪酸がヒト皮膚角化細胞においてToll様受容体10（TLR10）の発現を誘導する作用を見いだしてきた。TLR10は自然免疫応答を担うパターン認識受容体にあって、コンセンサスの得られたリガンドは知られておらず、その応答も抗炎症作用に関わるものが多い。本研究では脂肪酸がTLR10を誘導する作用機序の解明のため、誘導に関わるシグナル伝達分子を明らかにする目的で以下の研究を行った。本年度の研究では、皮膚角化細胞においてTLR10を誘導し得るシグナル伝達経路の候補分子として、NF-κB、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPARs）に焦点を当てた。ヒト皮膚角化細胞株HaCaTに対するレポーターアッセイならびにアゴニスト・アンタゴニストを用いた検討の結果、脂肪酸によるTLR10誘導時にNF-κBの活性化やその結果生じる炎症性サイトカインの発現誘導は観察されなかった。一方で、PPARsやGPRsの各種アゴニストによるTLR10の誘導は確認され、これらの分子を介したシグナル伝達がTLR10の誘導に関与している可能性が示された。しかしながら、各PPAR単独のアンタゴニスト処理によって、脂肪酸によるTLR10誘導を阻害する作用はみいだせなかった。以上の結果から、脂肪酸によるTLR10誘導には、TLR等を介したNF-κBの活性化は関与しておらず、少なくともPPARsやGPRsなどの脂質受容体を介した複合的なシグナル伝達が関わっている可能性が示された。これまでの研究で脂肪酸によるTLR10誘導作用にアシル基の構造の違いが影響することが示されてきたが、この作用の違いも各脂肪酸と各PPARとの相互作用バランスの違いによって生じている可能性が考えられる。

此前的研究发现，游离脂肪酸会诱导人类皮肤角质形成细胞中Toll样受体10（TLR10）的表达。 TLR10 是一种负责先天免疫反应的模式识别受体，但尚无已知的共有配体，并且其许多反应与抗炎作用有关。在本研究中，为了阐明脂肪酸诱导TLR10的机制，我们进行了以下研究以阐明参与诱导的信号转导分子。今年的研究重点是 NF-κB（过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)），作为信号转导途径中的候选分子，可诱导皮肤角质形成细胞中的 TLR10。使用人皮肤角质形成细胞系 HaCaT 进行报告分析以及使用激动剂和拮抗剂进行研究的结果是，在脂肪酸诱导 TLR10 时，没有观察到 NF-κB 的激活或由此引起的炎症细胞因子表达的诱导。另一方面，证实了PPAR和GPR的各种激动剂对TLR10的诱导，表明通过这些分子的信号转导可能参与TLR10的诱导。然而，单独对每种 PPAR 进行拮抗剂治疗并不能抑制脂肪酸诱导的 TLR10 诱导。从以上结果可知，脂肪酸诱导的TLR10并不涉及通过TLR激活NF-κB，而是涉及通过PPAR和GPR等脂质受体的复杂信号转导。先前的研究表明，酰基结构的差异会影响脂肪酸的TLR10诱导作用，但这种作用的差异也可能是由于每种脂肪酸与每种PPAR之间相互作用的平衡差异造成的。性别。