ヒストン修飾異常がげっ歯類の統合失調症様行動異常を生じるメカニズムの解明

阐明组蛋白修饰异常导致啮齿类动物精神分裂症样行为异常的机制

基本信息

批准号：
21K03136
负责人：
古家宏樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K03136/
关键词：
統合失調症ヒストン修飾 GABA ヒストンアセチル化ラット動物モデル

项目摘要

統合失調症は、幻覚や妄想、社会性の低下や認知機能の低下を特徴とし、人口の約1％が罹患する重篤な精神疾患であるが、その生物学的基盤は解明されていない。同疾患患者の脳ではGABA合成酵素GADが減少するなど、GABA機能の低下が示唆されている。発達期の感染症や低栄養、社会環境など様々な要因が統合失調症の発症に関与していることが知られるが、これらがどのような機序でGABA機能低下をもたらすのかは不明である。統合失調症の脳では、遺伝子発現を調整するヒストンの修飾異常が観察され、ヒストンからアセチル基を取り除き遺伝子発現を抑制するヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）の増加による遺伝子発現の抑制がGADの減少とGABA機能低下をもたらしている可能性がある。本研究では、ラットを用いてヒストンアセチル化とGABA機能の低下、そして統合失調症様行動との関連について検証する。本年度は、統合失調症モデルラットの脳におけるHDACの活性とGABA機能の変化を調べた。新生仔期のラットにNMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬を反復投与し、成体期に脳を採取し免疫組織化学染色および定量的PCRを行った。内側前頭前皮質のアセチル化ヒストンH3K9 （H3K9ac）、パルブアルブミン、GAD67の蛍光免疫染色を行ったところ、統合失調症モデルラットにおいてこれらの物質の蛍光強度が低下している傾向がみられた。また定量的PCRの結果、統合失調症モデルラットでGad1がやや減少していた。またGAD67とH3K9acの二重免疫染色により、GAD67陽性細胞にはH3K9acが発現していることが確認された。今後、HDAC活性の抑制がGABA機能および行動異常に及ぼす影響を調べることで、統合失調症とヒストン修飾異常、GABA機能低下との関連を明らかにでき、同疾患の病因の理解と新規治療法の開発に貢献できると期待される。

精神分裂症是一种严重的精神疾病，影响约1%的人口，其特征为幻觉、妄想、社交能力下降和认知功能下降，但其生物学基础仍不清楚。在患有该疾病的患者大脑中，GABA 合成酶 GAD 减少，表明 GABA 功能下降。目前已知发育过程中的传染病、营养不良、社会环境等多种因素与精神分裂症的发病有关，但这些因素导致GABA功能下降的机制尚不清楚。在精神分裂症患者的大脑中，已经观察到调节基因表达的组蛋白的异常修饰，并且通过组蛋白脱乙酰酶（HDAC）的增加来抑制基因表达，该酶从组蛋白中去除乙酰基并抑制基因表达，与基因表达的减少有关。在 GAD 中，这可能会导致 GABA 功能下降。在这项研究中，我们将利用大鼠研究组蛋白乙酰化、GABA 功能下降和精神分裂症样行为之间的关系。今年，我们研究了精神分裂症模型大鼠大脑中 HDAC 活性和 GABA 功能的变化。我们对新生大鼠反复给予NMDA型谷氨酸受体拮抗剂，并在成年后收集它们的大脑进行免疫组织化学染色和定量PCR。内侧前额皮质中乙酰化组蛋白 H3K9 (H3K9ac)、小白蛋白和 GAD67 的荧光免疫染色显示，在精神分裂症模型大鼠中，这些物质的荧光强度有降低的趋势。此外，定量PCR结果显示Gad1在精神分裂症模型大鼠中略有下降。此外，GAD67和H3K9ac的双重免疫染色证实H3K9ac在GAD67阳性细胞中表达。未来，通过研究抑制HDAC活性对GABA功能和行为异常的影响，我们将能够阐明精神分裂症、组蛋白修饰异常和GABA功能下降之间的关系，这将有助于我们了解该疾病的发病机制和预计它将能够为发展做出贡献。