Elucidation of novel mechanisms involved in the regulation of food intake

阐明参与食物摄入调节的新机制

基本信息

批准号：
21K11617
负责人：
新谷隆史
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究においては、嗜好性の高い食餌に対する食欲制御機構について解析する。応募者は、受容体型プロテインチロシンホスファターゼ(RPTP)のR3サブファミリーに属するPTPRJとPTPROが摂食制御やエネルギー代謝調節において重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。RPTPは細胞内のタンパク質のチロシンリン酸化の制御に重要な役割を果たしており、PTPRJ並びにPTPROの遺伝子欠損マウスにおいては、特定のタンパク質のチロシンリン酸の制御に変化が生じることによって、摂食の制御に異常が生じていると考えられる。本研究においては、両RPTPと複合体を形成する膜タンパク質であるLRRsに着目して研究を進めている。これらの分子はヒトの高度肥満に関連する遺伝子として知られている。これらLRRsについて遺伝子欠損マウスを作製し解析を行ったところ、これらのマウスでは嗜好性の高い高脂肪高ショ糖食に対して過食を示し、高度な肥満状態になることを見出した。さらに、高度肥満状態になった遺伝子欠損マウスについて詳細な解析を行ったところ、肥満状態の野生型マウスに比べて、グルコース耐性テストやインスリン抵抗性テストで顕著な悪化が観察されるとともに、血中の脂質量の増加などの異常が観察された。また、これらの遺伝子の発現分布について解析したところ、大脳皮質や視床下部、扁桃体などにおいて高発現することが明らかになった。さらに、肥満状態におけるLRRsの発現について解析したところ、肥満の進行に伴って、LRRsの発現量が劇的に変化することが明らかになった。また、培養細胞を用いた解析から、LRRsは食欲の制御に関与するTrkBと複合体を形成することが明らかになった。従って、LRRsはPTPROやPTPRJとともに、脳内の特定の領域で機能することによって嗜好性の高い食餌に対する食欲の制御に働いていると考えられる。

在这项研究中，我们将分析高适口食物的食欲控制机制。申请人透露，PTPRJ和PTPRO属于受体蛋白酪氨酸磷酸酶(RPTPs)的R3亚家族，在摄食和能量代谢的调节中发挥重要作用。 RPTP在控制细胞内蛋白质的酪氨酸磷酸化中发挥重要作用，在PTPRJ和PTPRO基因缺陷小鼠中，特定蛋白质的酪氨酸磷酸化调节的变化导致摄食调节发生异常。在本研究中，我们重点关注 LRR，它是与两种 RPTP 形成复合物的膜蛋白。这些分子被称为与人类严重肥胖相关的基因。当我们生成并分析这些 LRR 基因缺陷的小鼠时，我们发现这些小鼠因食用高适口的高脂肪、高蔗糖饮食而吃得过多，并变得高度肥胖。此外，当我们对严重肥胖的基因缺陷小鼠进行详细分析时，我们观察到与肥胖野生型小鼠相比，葡萄糖耐量测试和胰岛素抵抗测试明显恶化，血脂量增加等异常现象。观察到。此外，对这些基因表达分布的分析表明，它们在大脑皮层、下丘脑、杏仁核等处高表达。此外，对肥胖状态下LRRs表达的分析表明，随着肥胖的进展，LRRs的表达水平发生显着变化。此外，使用培养细胞进行的分析表明，LRR 与 TrkB 形成复合物，参与食欲控制。因此，LRR 与 PTPRO 和 PTPRJ 一起被认为在大脑的特定区域发挥作用，控制对美味食物的食欲。