Development of a control method for depth of anesthesia and/or sedation applied to a selective dopamine receptor subtype ligand.

开发应用于选择性多巴胺受体亚型配体的麻醉和/或镇静深度的控制方法。

基本信息

批准号：
21K10139
负责人：
入舩正浩
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、全身麻酔からの覚醒時や静脈内鎮静時には、覚醒遅延や意識レベルの低下により呼吸抑制や上気道閉塞を起こし重篤な肺胞低換気や低酸素血症に陥ることがあるが、今のところ麻酔・鎮静深度を調節しうる有効な薬物はないため、ドパミン神経刺激が意識を覚醒させることが知られていることから、この機序を応用した方法が麻酔・鎮静深度の調節に有効か、行動薬理学的、マイクロダイアリシス法、オプトジェネティクスおよび神経生理学的実験により明確にし、選択的ドパミン（D1-D5）受容体サブタイプのリガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法の開発を目指すことにある。本研究により、どのドパミン神経経路が覚醒と関係しているのか明らかにし、この神経経路を選択的に刺激するドパミン受容体サブタイプのリガンドを用いた新たな麻酔・鎮静深度調節法を開発することを目指す。初年度の研究では、行動薬理学実験として、全身麻酔薬による鎮静や意識消失の指標としてマウスの正向反射の障害や消失をスコア化して測定した。静脈麻酔薬のペントバルビタールは20 mg/kgでは正向反射消失を示すマウスはいなかったが、軽度正向反射が障害された鎮静状態であった。また、ペントバルビタールは用量依存性に正向反射を消失させた。マイクロダイアリシス法によるドパミン量の測定では、ペントバルビタールは側坐核と線条体の両部位においてドパミン量を減少させた。ドパミン取り込み阻害薬のGBR-12909は有意に側坐核のドパミン量を増加させ、20 mg/kgのペントバルビタール投与による正向反射スコアを減少させることが明らかになった。しかし、正向反射消失作用には影響しなかった。本年度の研究では、初年度の研究をさらに発展させ、ドパミン枯渇薬のレセルピンが側坐核のドパミン量を有意に減少させ、正向反射に及ぼすペントバルビタールの作用を増強することを明らかにした。

这项研究的目的是开发一种控制麻醉和麻醉和静脉镇静的新方法，这可能导致呼吸道抑郁症或由于觉醒延迟或意识水平降低而导致的呼吸道抑郁或上呼吸道阻塞，从而导致严重的肺泡低衰减和低氧血症。但是，由于目前没有有效的药物可以调节麻醉和镇静深度，因此众所周知，多巴胺神经刺激唤醒了意识。因此，很明显，使用这种机制的方法有效控制麻醉和镇静深度，并开发了一种使用选择性多巴胺（D1-D5）受体亚型控制麻醉和镇静深度的新方法。这项研究旨在阐明哪种多巴胺神经途径与唤醒有关，并使用多巴胺受体亚型的配体进行控制和镇静深度的新方法，从而选择性地刺激该神经途径。在研究的第一年，作为行为药理学实验，在小鼠中测量了正常反射的损害和丧失，作为一般麻醉药的镇静和意识丧失的指标。没有小鼠在20 mg/kg的静脉麻醉五体扁豆中表现出直接反射的损失，但被轻度直接反射受损镇静。戊巴比妥还以剂量依赖性方式消除了定向反射。当通过微透析测量多巴胺水平时，戊巴比妥降低了伏隔核和纹状体的多巴胺水平。发现多巴胺摄取抑制剂GBR-12909显着提高了伏隔核的多巴胺水平，并以20 mg/kg施用五脑质体时降低了定向反射评分。但是，它不会影响正常的反射损失效果。今年的研究进一步开发了第一年的研究，表明多巴胺耗尽药物的治疗可显着降低伏伏核中的多巴胺水平，并增强了戊巴比妥对定向反射的影响。