Inhibition for progressive mandibular condylar resorption by selective cartilage destruction inhibition using modified TIMP-3

使用改良的 TIMP-3 通过选择性软骨破坏抑制来抑制进行性下颌髁突吸收

• 批准号: 21K10135
• 负责人: 大井 一浩
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K10135/
• 关键词: STR/Ortマウス; CBAマウス; [-1A]TIMP-3; アグリカネーゼ; 変形性顎関節症; STR/ortマウス; 下顎頭軟骨破壊; 進行性下顎頭吸収; 改変型TIMP-3; 選択的軟骨破壊抑制

変形性顎関節症（以下顎関節OA）は、顎関節に負荷される力学的要因などにより顎関節円板の転位を伴う滑膜炎が生じ、関節円板の変形や断裂、下顎頭軟骨の破壊や変形をきたす難治性の顎関節症である。顎関節OA患者の滑液からはmatrix metalloelastase （MMP）やインターロイキン（IL）、軟骨破壊に関与するa disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs (ADAMTS)-4、5が高発現しているとの報告があるが、顎関節OAにおける下顎頭軟骨破壊のメカニズムは未だ不明なことが多いPCR動物疾患モデルとしてのSTR/Ortマウスの有用性,PCRにおけるアグリカネーゼの役割と選択的アグリカネーゼ阻害[-1A]TIMP-3の遺伝子導入）による軟骨破壊の抑制効果を調査した。対照として用いたCBAマウスに比べて、STR/Ortマウスでは加齢に伴い20週齢以降にOAが高発現していたことを見出した。また、リバプール大学では、OAの軟骨破壊に重要な役割を果たすADAMTS-4、5を選択的に抑制する[－１A]TIMP(tissue inhibitor of metalloproteinase)-３を発見し、これを遺伝子導入した遺伝子改変STR/Ortマウスを用いて、[－１A]TIMP-３が膝関節OAの発症を抑制したことを見出した。我々は、現在、このマウスを用いて顎関節においても膝関節同様にOAの発症が抑制されたかどうかを検証中である。これらの成果は、顎関節OAの病態解明と発症抑制にも繋がり、将来的には顎関節OAの根本治療としての分子標的薬の開発にも発展できるのではと考えている。

颞下颌关节骨关节炎（以下简称颞下颌关节OA）是由于颞下颌关节受到机械因素作用，引起滑膜炎，导致颞下颌盘脱位，导致关节盘变形或撕裂，下颌骨髁突损伤。它是一种顽固性颞下颌关节疾病，会导致破坏和畸形。 TMJ OA 患者的滑液含有基质金属弹性酶 (MMP) 和白细胞介素 (IL)，这是一种解整合素和金属蛋白酶，具有参与软骨破坏的血小板反应蛋白基序。尽管有报道 (ADAMTS)-4 和 -5 高表达，但颞下颌关节 OA 中下颌髁软骨破坏的机制仍不清楚。STR/Ort 小鼠作为 PCR 动物疾病模型的有用性我们研究了其作用PCR 中聚集蛋白聚糖酶的作用以及选择性聚集蛋白聚糖酶抑制 [-1A]T​​IMP-3 基因转移）对软骨破坏的影响。我们发现，与用作对照的 CBA 小鼠相比，20 周龄后 STR/Ort 小鼠随着年龄的增长，OA 高度表达。此外，在利物浦大学，我们使用工程化 STR/Ort 发现了 [-1A]T​​IMP（金属蛋白酶组织抑制剂）-3，它可以选择性抑制 ADAMTS-4 和 5，而 ADAMTS-4 和 5 在 OA 软骨破坏中发挥着重要作用。在小鼠中，我们发现 [-1A]T​​IMP-3 抑制了膝关节 OA 的发作。我们目前正在使用这些小鼠来验证颞下颌关节和膝关节中骨关节炎的发作是否受到抑制。我们相信这些结果将有助于阐明颞下颌关节OA发病的发病机制和预防，并将导致分子靶向药物的开发作为未来颞下颌关节OA的根本治疗方法。

项目成果

University of Liverpool/Lifecourse and Medical Sciences/Musculoskeletal and Ageing Science(英国)

利物浦大学/生命历程与医学科学/肌肉骨骼与衰老科学（英国）

Targeted inhibition of aggrecanases inhibits the progression of age-dependent cartilage degradation in a temporomandibular joint in the STR/Ort mice

靶向抑制蛋白聚糖酶可抑制 STR/Ort 小鼠颞下颌关节中年龄依赖性软骨退化的进展

• 发表时间: 2022
• 作者: Yutaka Kobayashi1,2;Kazuhiro Yamamoto1;Ioannis Kanakis3;Akinobu Kawano2;Yoko Yamashita2;Takao Sakai4; Fadi Jarad5;Hiroyuki Nakamura6;Shuichi Kawashiri2;George Bou-Gharios1;Kazuhiro Ooi2.
• 通讯作者: Kazuhiro Ooi2.

遺伝子改変STR/Ortマウスを用いた変形性顎関節症の病態解明と発症抑制の試み

阐明颞下颌关节病的病理学并尝试使用转基因 STR/Ort 小鼠抑制其发病

• 发表时间: 2022
• 作者: Yutaka Kobayashi1,2;Kazuhiro Yamamoto1;Ioannis Kanakis3;Akinobu Kawano2;Yoko Yamashita2;Takao Sakai4; Fadi Jarad5;Hiroyuki Nakamura6;Shuichi Kawashiri2;George Bou-Gharios1;Kazuhiro Ooi2.;山内健介;野地理夏，加納嘉人，平井秀明，山下大知，工藤 亮，富岡寛文，島本裕彰，道 泰之，大西威一郎，三浦雅彦，吉村亮一，三宅 智，池田貞勝，原田浩之;山口 聡，上之郷健人，山本憲幸，市村典久，小間義朗，甲山尚香，日比英晴;福地峰世，髙野裕史，山崎雅人，有馬実咲，伊東慶介，鈴木兼一郎，今野泰典，五十嵐秀光，福田雅幸;間石奈湖，樋田京子;大井一浩
• 通讯作者: 大井一浩