進行性遺伝性網膜疾患の治療に向けた全エクソーム解析と疾患表現型の同定

全外显子组分析和疾病表型鉴定用于治疗进行性遗传性视网膜疾病

基本信息

批准号：
21K09756
负责人：
林孝彰
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

進行性の遺伝性網膜疾患は、決定的な治療法が確立していない重要疾患で、その大半を占める網膜色素変性や黄斑ジストロフィは難病認定されている。近年、RPE65遺伝子変異による網膜ジストロフィに対する、アデノ随伴ウィスルベクターを用いた遺伝子治療が米国で認可され、日本でも治験が開始されている。CHM遺伝子変異やRPGR遺伝子変異を有するX連鎖性コロイデレミアそしてX連鎖網膜色素変性に対する遺伝子治療の臨床治験が欧米で実施され、日本でも治験が行われる可能性がある。また、視サイクルを制御する遺伝子群 (RPE65, LRAT, RDH5) の変異による網膜ジストロフィでは9-cis-ベータカロテン治療が報告されている。ABCA4変異によるStargardt病に対する視サイクルを制御する内服治療も開始されつつある。このように原因遺伝子が特定されれば将来治療の対象となる可能性があることから、遺伝子解析・遺伝子変異同定の重要性は増している。令和４年度は、以下の研究成果が得られた。1. RDH5遺伝子の両アレル変異が原因の白点状眼底は、進行性の遺伝性網膜疾患であり、進行を抑制する治療法開発が急務である。そこで、多施設共同研究により、RDH5遺伝子変異を有する白点状眼底症例に対して、9-cis-ベータカロテン治療による前向き研究に着手した。本研究の主要評価項目である、網膜電図各種波形の振幅は、ベースライン、治療３か月後、治療１年後を比較検討したところ、統計学的に有意に振幅が低下していた。そのメカニズムを考案し、現在論文執筆中である。2. 欧米で最も頻度の高いStargardt病は、ABCA4遺伝子の両アレル変異によって発症する。現在、欧米で内服治療薬の治験が進行中である。一方、日本人Stargardt病の頻度は、欧米より低いものの多数例で検討した報告はほとんどない。まず、全国調査を行い、日本人Stargardt病の遺伝学的検査を行う研究を開始した。

进行性遗传性视网膜疾病是尚未建立明确治疗方法的重要疾病，其中大多数，色素性视网膜炎和黄斑营养不良，被认为是不治之症。近年来，利用腺相关病毒载体治疗RPE65基因突变引起的视网膜营养不良的基因疗法已在美国获得批准，并在日本开始临床试验。针对具有 CHM 基因突变和 RPGR 基因突变的 X 连锁胶质血症和 X 连锁色素性视网膜炎的基因治疗临床试验正在欧洲和美国进行，并且有可能在日本进行临床试验以及。此外，据报道，9-顺式-β-胡萝卜素治疗可治疗由控制视觉周期的基因（RPE65、LRAT、RDH5）突变引起的视网膜营养不良。控制由 ABCA4 突变引起的 Stargardt 病视觉周期的口服治疗也正在开始。如果通过这种方式鉴定出致病基因，它可能会成为未来治疗的靶点，因此遗传分析和基因突变鉴定的重要性日益增加。 2020财年，取得了以下研究成果。 1. RDH5基因双等位基因突变引起的眼底白色念珠菌是一种进行性遗传性视网膜疾病，迫切需要开发治疗方法来抑制其进展。因此，在多中心合作研究中，我们启动了一项使用9-顺式-β-胡萝卜素治疗RDH5基因突变的白化病患者的前瞻性研究。作为本研究主要终点的各种视网膜电图波形的振幅在基线、治疗后3个月和治疗后1年进行比较，发现振幅有统计学上的显着下降。我们为此设计了一种机制，目前正在撰写一篇论文。 2. Stargardt病是欧美最常见的疾病，是由ABCA4基因双等位基因突变引起的。目前欧洲和美国正在进行口服治疗药物的临床试验。另一方面，尽管日本斯塔加特氏病的发病率低于欧洲和美国，但对大量病例进行检查的报道却很少。首先，我们进行了全国范围的调查，开始了日本人斯塔加特病基因检测的研究。