婦人科がんの発生および悪性形質獲得における三量体Gタンパクの役割

三聚体 G 蛋白在妇科癌症发生和恶性特征获得中的作用

• 批准号: 21K09496
• 负责人: 八木 裕史
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09496/
• 关键词: 子宮体癌; GPCR; 三量体Gタンパク; Rho; 細胞増殖; 卵巣癌; 子宮頸癌

三量体GタンパクのひとつであるGa13が、ヒト子宮体癌組織において高発現していることが免疫組織染色による解析で明らかとなった。子宮体癌の発生、進展におけるGa13高発現の役割を解析するために、子宮体癌細胞株を用いた実験を行った。Ga13は低分子量GタンパクRhoの活性化を制御することが知られているが、子宮体癌細胞株において、Ga13-Rhoシグナルの活性化が、転写因子AP-1の活性化を介して細胞増殖を制御していることが明らかとなった。AP-1はJUN、FOS、ATF、MAFファミリーの分子から構成されるヘテロ二量体の転写因子で、細胞外からの刺激に対して直ちに誘導されるImmediate earlygenesのひとつとして知られているが、AP-1の機能を阻害することにより子宮体癌細胞の増殖能、造腫瘍能が抑制されることが示された。興味深いことに、子宮体癌組織においては、Ga13-Rhoシグナルを負に制御する因子の一つであるARHGAP35に高頻度に遺伝子変異が生じていることが報告されている。これまでの報告されているARHGAP35の遺伝子変異体を作成し、解析を行った結果、これらの遺伝子変異の多くが機能欠失型の遺伝子変異であり、Ga13-Rhoシグナルの増強に関与していることが示唆された。これらの研究成果について、学会発表および論文での発表を行うことができた。

免疫组织化学染色分析表明，三聚体G蛋白之一GA13在人子宫内膜癌组织中高度表达。为了分析高GA13表达在子宫内膜癌的发展和发育中的作用，使用子宫内膜癌细胞系进行了实验。尽管已知GA13调节低分子量G蛋白RHO的激活，但已表明GA13-RHO信号的激活通过子宫内膜癌细胞系中转录因子AP-1的激活来调节细胞的增殖。 AP-1是由JUN，FOS，ATF和MAF家族中分子组成的异二聚体转录因子，被称为立即引起细胞外刺激的直接早期基因之一。已经表明，抑制AP-1的功能可抑制子宫内膜癌细胞的增殖和肿瘤保护潜力。有趣的是，据报道，基因突变经常发生在Arhgap35中，这是子宫内膜癌组织中对GA13-RHO信号负调节的因素之一。我们创建和分析了先前报道的ARHGAP35基因突变体，发现其中许多基因突变是功能缺失型基因突变，并且参与了GA13-RHO信号的增强。这些研究结果能够在会议和论文中提出。

项目成果

Induction of AP-1 by Ga13 contributes to cell proliferation in human endometrial cancer

Ga13 诱导 AP-1 有助于人类子宫内膜癌细胞增殖

• 发表时间: 2021
• 作者: Hiroshi Yagi;Ichiro Onoyama;Kazuo Asanoma;Minoru Kawakami;Keisuke Kodama;Hiroshi Tomonobe;Nobuko Yasutake;Masafumi Yasunaga;Tatsuhiro Ohgami; Kaoru Okugawa;Hideaki Yahata;Kiyoko Kato
• 通讯作者: Kiyoko Kato

三量体Ｇタンパクの機能解析に基づいた新たな婦人科がん治療の開発

基于三聚体G蛋白功能分析开发妇科癌症新疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: Maekawa Ryo;Sato Shun;Tamehisa Tetsuro;Sakai Takahiro;Kajimura Takuya;Sueoka Kotaro;Sugino Norihiro;八木裕史
• 通讯作者: 八木裕史

Tumor-derived ARHGAP35 mutations enhance the Ga13-Rho signalling axis in human endometrial cancer

肿瘤源性 ARHGAP35 突变增强人类子宫内膜癌中的 Ga13-Rho 信号轴

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroshi Yagi;Minoru Kawakami;Shoji Maenohara;Keisuke Kodama;Yumiko Matsumura; Ichiro Onoyama;Kazuo Asanoma;Kiyoko Kato
• 通讯作者: Kiyoko Kato

Tumor-derived ARHGAP35 mutations enhance the Gα13-Rho signaling axis in human endometrial cancer

• DOI: 10.1038/s41417-022-00547-1
• 发表时间: 2022-10-18
• 期刊: CANCER GENE THERAPY
• 影响因子: 6.4
• 作者: Yagi, Hiroshi;Onoyama, Ichiro;Kato, Kiyoko
• 通讯作者: Kato, Kiyoko