間質性膀胱炎の肥満細胞関連因子は、膀胱知覚亢進に寄与するか

间质性膀胱炎中肥大细胞相关因素是否会导致膀胱感觉过敏？

基本信息

批准号：
21K09354
负责人：
相澤直樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Dokkyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

初年度（令和3年度）の検討で、間質性膀胱炎・膀胱痛症候群（IC/BPS)のヒト膀胱生検検体で、肥満細胞関連因子（ヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン）の各種受容体サブタイプのいくつかの遺伝子発現が、正常に比べIC/BPS患者のサンプルで増大していることを見出していた（未発表データ）。令和4年度では、この結果を元に、動物を用いて炎症モデル動物を作成し、上述のヒトサンプルを用いた結果と相関性があるデータが取得できるか否かを、薬理学的に検討することとした。動物（ラット）を用いた膀胱炎モデルでは、サイクロフォスファミド誘発出血性膀胱炎モデルでは、プロスタグランジンに関連する薬物の膀胱内投与および静脈内投与では、変化をきたさなかった。また、マウスで確立済のロキソルビン（TLR7刺激薬）誘発膀胱炎モデルでは、ラットで適度な頻尿になる濃度設定が難しく、モデル作成に課題が残った。それゆえ、健常ラットを用いて、膀胱内に肥満細胞関連因子を注入する手法を用いて、膀胱機能、特に膀胱知覚に及ぼす影響を検討することとした。結果として、ヒスタミンの膀胱内注入は、膀胱伸展に応答する求心性神経活動において、AδとC線維の両者の活動性を濃度依存的に増大させた。また、これまで膀胱においてあまり検討されてこなかった、H2受容体が、このヒスタミンによる求心性神経活動増大に一部寄与している可能性が見いだされた。

第一年（2021 财年），我们发现在间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的人膀胱活检标本中检测到多种肥大细胞相关因子（组胺、白三烯、前列腺素）。与正常人相比（未发表的数据），IC/BPS 患者样本中的身体亚型有所增加。在2020财年，基于这些结果，我们将使用动物来创建炎症模型动物，并从药理学上检查是否可以获得与上述使用人类样本的结果相关的数据。在使用动物（大鼠）的膀胱炎模型中，膀胱内和静脉内给予前列腺素相关药物不会引起环磷酰胺诱导的出血性膀胱炎模型的任何变化。此外，在已经在小鼠中建立的洛索红（TLR7兴奋剂）诱导的膀胱炎模型中，很难设定导致大鼠适度频繁排尿的浓度，并且模型创建中仍然存在问题。因此，我们决定使用健康大鼠将肥大细胞相关因子注射到膀胱中，以检查其对膀胱功能，特别是膀胱知觉的影响。结果，膀胱内灌注组胺导致传入神经活动中 Aδ 和 C 纤维的活性随膀胱拉伸而出现浓度依赖性增加。此外，人们还发现，H2 受体在膀胱中尚未得到太多研究，但它可能在一定程度上促进了组胺诱导的传入神经活动的增加。