片麻痺モデルへの神経細胞シート移植とリーリン/エフリン経路の臨床応用の可能性

神经细胞片移植偏瘫模型及Reelin/Ephrin通路临床应用的可能性

基本信息

批准号：
21K09115
负责人：
鈴木登
金额：
$ 2.66万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

神経幹細胞はReelin経路を介して片麻痺マウスの神経細胞への分化とその後の神経回路の再構築をもたらす可能性が高い。実際、ヒトiPS細胞由来の神経幹細胞移植ではReelinを産生し、宿主と移植細胞に作用してより下流のDab1とAktをリン酸化し、さらにEphrinB/EphBを活性化してシナプス形成をもたらすと推定されている。本年度は移植NSPCsが片麻痺モデルでの解剖学的・機能的な再生する際の神経回路再構築及び、宿主神経組織との高次構造形成時におけるReelinからEphrinに至るまでのシグナル経路を介した細胞分化・成熟による回復機構を神経病理学的に詳細に解析し、その再現性を評価した。ヒトiPS細胞由来の移植神経細胞が損傷部皮質で実際にReelinを産生しており、そこでは移植神経細胞と近隣の宿主神経細胞はDab1リン酸化、引き続くAktのリン酸化を誘導した。この経路はさらにCREBを活性型してその核内移行をもたらした。これらの成績はヒトiPS細胞由来の神経細胞移植での神経ネットワークの再構築においてリン酸化Dab1を介する細胞内シグナル伝達が重要なことを示している。現在はリン酸化Dab1 がEphrinB/EphBを活性化する分子機構を片麻痺マウスへの神経細胞移植モデルを用いて解析している。

神经干细胞可能通过 Reelin 途径导致偏瘫小鼠的神经元分化和随后的神经回路重组。事实上，据推测，人类 iPS 细胞来源的神经干细胞移植物会产生 Reelin，它作用于宿主和移植细胞，磷酸化下游的 Dab1 和 Akt，并进一步激活 EphrinB/EphB，导致突触形成。今年，我们将研究偏瘫模型中移植的 NSPC 的解剖和功能再生过程中的神经回路重建，以及与宿主神经组织形成高阶结构过程中从 Reelin 到 Ephrin 的信号通路，我们进行了详细的神经病理学分析。通过细胞分化和成熟的恢复机制，并评估其再现性。人类 iPS 细胞衍生的移植神经元实际上在受损的皮质中产生了 Reelin，其中移植的神经元和邻近的宿主神经元诱导 Dab1 磷酸化和随后的 Akt 磷酸化。该途径进一步激活CREB并导致其核转位。这些结果表明，磷酸化 Dab1 介导的细胞内信号转导对于人 iPS 细胞源性神经元移植后神经网络的重建非常重要。目前，我们正在利用偏瘫小鼠神经元移植模型分析磷酸化Dab1激活EphrinB/EphB的分子机制。