神経障害性疼痛制御における中枢神経スフィンゴシン1リン酸シグナル伝達系の役割

中枢神经系统1-磷酸鞘氨醇信号系统在神经病理性疼痛控制中的作用

基本信息

批准号：
21K08960
负责人：
原幸治
金额：
$ 2.58万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脳内スフィンゴシン１リン酸受容体サブタイプ１(S1P1)の侵害受容伝達における生理的役割について検討した。Bennett and Xieの方法で、末梢性神経障害性疼痛モデル(CCI)を作製した。雄Sprague-Dawleyラットを三種混合薬の腹腔内投与による麻酔下に左側大腿骨上の皮膚を切開し、坐骨神経を4.0-silk糸で4箇所緩く結紮した。処置後4日目から左側下肢に機械・熱・冷痛覚過敏が出現した。薬物を脳室内に投与するためラット右側脳室に22G のステンレス製ガイドカニューレを頭頂骨より4.0 mm 挿入し、頭部に固定した。処置から７日後に29G の注入用カニューレをガイドカニューレに挿入し、薬物群としてS1P1受容体の機能的阻害薬であるFTY720(100-500μg)、別のS1P1受容体阻害薬であるEx26(100μg)、S1P1受容体作動薬であるCYM5442(100μg)を、コントロール群として溶媒の50%DMSO溶液を10μL投与した。投与30、60、120、180、240分後に①フォン・フライ試験(機械痛覚過敏の評価)、②プランター試験(熱痛覚過敏の評価)、③コールドプレート試験(冷痛覚過敏の評価)を行った。その結果、FTY720は用量依存性に①で痛覚閾値を上昇させ、③で逃避反応潜時を延長させたが、②の逃避反応潜時には影響を与えなかった。Ex26はFTY720と同様に①の痛覚閾値を上昇させ、③の逃避反応潜時を延長させたが、②の逃避反応潜時には影響を与えなかった。一方、CYM5442は①で痛覚閾値を低下させ、③で逃避反応潜時を短縮させた。以上の結果から脳室内に投与したS1P1受容体阻害薬は機械および冷痛覚過敏を抑制し、作動薬は増強させることが分かった。脳内のS1P1受容体は脊髄の受容体と同様に侵害受容伝達の調節に関与していることが示唆された。

在伤害性传播中研究了鞘氨醇1磷酸受体亚型1（S1P1）的生理作用。使用Bennett和XIE方法生成周围神经性疼痛模型（CCI）。通过腹膜内给药三向混合物，将雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉，并用四个位置带有4.0厘米的螺纹将坐骨神经松散地扎在一起。从手术后的第四天开始，机器，热量和冷痛性出现在左下肢中。为了静脉内给药，将一个22克不锈钢导套插入大鼠的右侧室，距离顶骨厚度为4.0 mm，并将其固定在头部。治疗七天后，将29G输注套管插入导向套管中，并将10μl的溶剂溶液插入50％的DMSO溶液中，作为药物组，FTY720（100-500μg），另一种S1P1受体抑制剂EX26（100μgG）（100μgg）（100μg）和S1P1受体Agonist，So agonist，So agonist，So agym5442（So agonist and So agym54444）将溶剂的剂量作为对照组管理。在30、60、120、180和240分钟之后，Von Frey测试（评估机械痛觉过敏），2）Planter测试（评估热痛觉过敏）和3）冷板测试（评估冷痛觉过敏）。结果，fty720以剂量依赖性的方式增加了疼痛感阈值，而在逃避响应延迟中增加了3个，但并不影响2的逃避响应潜伏期。与FTY720相似，EX26增加了①的疼痛感阈值①的疼痛感阈值，并扩大了③的逃逸潜伏期，但对逃生响应的影响没有影响。同时，Cym5442降低了①中的疼痛感觉阈值，缩短了逃生响应潜伏期。从上述结果中可以发现，S1P1受体抑制剂进行室内施用，抑制机械和冷痛觉过敏，并且激动剂会增强。有人提出，大脑中的S1P1受体参与了与脊髓中受体类似的伤害感受传播的调节。