難治性多発性硬化症で増加する腸内細菌種， 細菌代謝機能が宿主へ及ぼす影響の解明

阐明难治性多发性硬化症中增加的肠道细菌种类以及细菌代谢功能对宿主的影响

• 批准号: 21J13692
• 负责人: 竹脇 大貴
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry (2022)Kyoto Prefectural University of Medicine (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J13692/
• 关键词: 多発性硬化症; 腸内細菌; メタゲノム解析; 無菌マウス; 細菌鞭毛; 腸内細菌叢; ノトバイオートマウス; 実験的自己免疫性脳脊髄炎

申請書に記載の実験計画に基づき研究を実施した。軽症である再発・寛解型多発性硬化症（RRMS）患者と重症である二次進行型MS（SPMS）患者の腸内細菌叢の比較において、SPMS患者群で有意に増加し、患者神経障害度や脳萎縮度と強く相関する特定の腸内細菌種を同定した。次にSPMS患者の糞便検体から本菌種を嫌気チャンバーの中で単離培養し、無菌環境で飼育したMSのモデルマウスである実験的自己免疫性脳脊髄炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis; EAE) に投与したところ、マウスの神経障害が顕著に悪化することが確認されると共に、炎症性であるT helper 17細胞が大腸と中枢神経において有意に増加していた。さらに、詳細なゲノム解析 (同種異株のゲノム比較) と免疫学的な検証実験 (in vitroでの菌液と免疫細胞との共培養実験) を組み合わせることで、当菌株が神経炎症を悪化させるメカニズムとして、細菌鞭毛が重要な役割を果たしている事を見出した。本研究は、MS患者の病気の進行に伴って増加する特定の腸内細菌が、病態に深く関わっていることを示しただけでなく、特定の腸内細菌を標的としたSPMSの全く新しい治療法の開発につながる成果であると期待される。当初の予定に概ね沿う形で研究を実施することができ、腸内細菌と神経炎症とをつなぐ新たな知見が得られてきている。

该研究是根据申请表中描述的实验计划进行的。比较轻度复发缓解型多发性硬化症（RRMS）患者和重度继发进展型多发性硬化症（SPMS）患者的肠道菌群，SPMS患者组肠道菌群显着增加，患者神经功能缺损程度明显升高。我们确定了与脑萎缩和脑萎缩密切相关的特定肠道细菌种类。接下来，在厌氧室中从 SPMS 患者的粪便样本中分离并培养该细菌，并将其给予实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）（保存在无菌环境中的 MS 小鼠模型）。小鼠的神经病变明显恶化，大肠和中枢神经系统中炎症辅助性T 17 细胞的数量显着增加。此外，通过结合详细的基因组分析（同质和不同菌株的基因组比较）和免疫学验证实验（细菌液和免疫细胞的体外共培养实验），我们发现该菌株加剧了神经炎症。机制中发挥重要作用。这项研究不仅表明，随着多发性硬化症患者病情进展而增加的特定肠道细菌与病理学密切相关，而且还展示了一种针对特定肠道细菌的全新治疗方法，预计这一结果将带来引领作用。到立法的发展。该研究得以按照原定计划进行，并获得了肠道细菌与神经炎症联系的新发现。

项目成果

The Role of Gut Microbiome in the Progressive Stage of Multiple Sclerosis

肠道微生物组在多发性硬化症进展阶段的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 竹脇大貴; 山村隆
• 通讯作者: 山村隆

Progressive mul-ple sclerosis pa-ents-derived gut bacterial strain accelerates neuronal inflamma-on via flagellin-Th17 axis

进行性多发性硬化症患者来源的肠道细菌菌株通过鞭毛蛋白-Th17轴加速神经元炎症

• 发表时间: 2022
• 作者: Daiki Takewaki; Hiroaki Masuoka; Yuya Kiguchi; Yusuke Ogata; Wakiro Sato; Seiko Narushima; Masahira Hattori; Wataru Suda; Takashi Yamamura
• 通讯作者: Takashi Yamamura

The Role of Gut Microbiome in the Progressive Stage of Multiple Sclerosis

肠道微生物组在多发性硬化症进展阶段的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 竹脇大貴; 山村隆
• 通讯作者: 山村隆

多発性硬化症を悪化させる病原性腸内細菌の同定とTh17を介した神経炎症誘導メカニズムの解明

鉴定导致多发性硬化症恶化的肠道致病菌并阐明 Th17 介导的神经炎症诱导机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 竹脇大貴; 佐藤 和貴郎; 服部 正平; 須田 亙; 山村 隆
• 通讯作者: 山村 隆

Identification of Gut Bacterial Species Associated with Progression of Multiple Sclerosis

与多发性硬化症进展相关的肠道细菌种类的鉴定

• 发表时间: 2021
• 作者: 竹脇大貴; 佐藤和貴郎; 須田亙; 三宅幸子; 服部正平; 山村隆
• 通讯作者: 山村隆