膵癌特異的エネルギー代謝メカニズムに基づく革新的治療の開発

基于胰腺癌特异性能量代谢机制开发创新疗法

基本信息

批准号：
21K08806
负责人：
宇和川匡
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Jikei University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

スフィンゴ脂質の代謝は、細胞膜の形成において重要な役割を果たしており、癌細胞の悪性度および化学感受性に関連し、スフィンゴ脂質の分解は、複数のリソソームグルコシダーゼに依存している。我々はミトコンドリアの機能不全に関連するリソソーム酵素、酸性β-グルコシダーゼ（GBA）の膵癌における機能を解析した。ヒト膵臓癌細胞株 (PANC-1、BxPC-3、および AsPC-1) を用いて、 siRNAで GBA ノックダウンの条件下での、膵臓癌細胞の形態変化、GBA酵素活性、GBAタンパク質発現、細胞生存率、活性酸素種（ROS）生成、ミトコンドリア膜電位（MMP）、およびマイトファジーフラックスを評価した。 GBA タンパク質レベルと酵素活性は、細胞株間で異なっていたが、GBA ノックダウンは細胞増殖を抑制し、特に GBA 酵素活性が低い PANC-1 および BxPC-3 細胞でアポトーシスを誘導した。また、MMP を減少させ、ミトコンドリアのクリアランスは抑制された。このミトコンドリアクリアランス障害は、機能不全のミトコンドリアの蓄積と膵臓癌細胞での ROS 生成をさらに誘発し、結果的にアポトーシスを誘発した。膵臓癌に対する標準的治療薬であるゲムシタビンにGBA 抑制が加わると抗腫瘍効果は増強した。新たな膵臓癌治療として細胞障害性薬剤とGBA抑制の併用は期待できる。

鞘脂代谢在细胞膜的形成中起重要作用，并且与癌细胞的恶性肿瘤和化学敏感性有关，鞘脂降解取决于多种溶酶体葡萄糖酶。我们分析了胰腺癌中与线粒体功能障碍相关的酸性β-葡萄糖苷酶（GBA）的功能。人胰腺癌细胞系（PANC-1，BXPC-3和ASPC-1）用于评估胰腺癌细胞的形态学变化，GBA酶活性，GBA蛋白表达，细胞活力，活性氧（ROS）生成（ROS）生成，线粒体型膜电位（MMP）和MITophag sirnna sirnna sirnna sirnna sirnna sirnna sirnna sirnna sirnna sirnna sirtna sirnna sirtna sirnna sirtna sirtna sirtna sirtna contecty flux fluxs fluxs fluxs flux fluxs fluxs gba gba。 GBA蛋白水平和酶活性在细胞系之间有所不同，但是GBA敲低抑制了细胞增殖并诱导的凋亡，尤其是在PANC-1和BXPC-3细胞中具有较低GBA酶活性的细胞。它还降低了MMP并抑制线粒体间隙。这种受损的线粒体清除诱导胰腺癌细胞中进一步的功能障碍线粒体积累和ROS产生，导致细胞凋亡。当将Gemcitabine（一种用于胰腺癌的标准治疗方法）添加到GBA抑制中时，抗肿瘤作用得到了增强。预计胰腺癌的新治疗方法将结合使用细胞毒性药物和GBA抑制。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Phase II trial of nafamostat mesilate/gemcitabin/S-1 for unresectable pancreatic cancer.

DOI：
10.1371/journal.pone.0267623
发表时间：
2022
期刊：
PLOS ONE
影响因子：
3.7
作者：
Uwagawa, Tadashi;Sakamoto, Taro;Gocho, Takeshi;Shiba, Hiroaki;Onda, Shinji;Yasuda, Jungo;Shirai, Yoshihiro;Hamura, Ryoga;Furukawa, Kenei;Yanaga, Katsuhiko;Ikegami, Toru
通讯作者：
Ikegami, Toru

Inhibition of lysosomal acid β-glucosidase induces cell apoptosis via impairing mitochondrial clearance in pancreatic cancer.

在胰腺癌中，溶酶体酸性 β-葡萄糖苷酶的抑制通过损害线粒体清除来诱导细胞凋亡。

DOI：
10.1093/carcin/bgac060
发表时间：
2022
期刊：
Carcinogenesis.
影响因子：
0
作者：
Yanagaki M;Shirai Y;Shimada Y;Hamura R;Taniai T;Horiuchi T;Takada N;Haruki K;Furukawa K;Uwagawa T;Kobayashi H;Ikegami T.
通讯作者：
Ikegami T.

Phase II Study of Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine and Nafamostat Mesilate for Pancreatic Cancer

DOI：
10.1097/mpa.0000000000001767
发表时间：
2021-03-01
期刊：
PANCREAS
影响因子：
2.9
作者：
Uwagawa, Tadashi;Sakamoto, Taro;Yanaga, Katsuhiko
通讯作者：
Yanaga, Katsuhiko

Oesophageal elongation using magnets in adult patients.

使用磁铁对成年患者进行食管伸长。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
Br J Surg
影响因子：
0
作者：
Kamada T;Ohdaira H;Okada S;Takahashi J;Nakashima K;Nakaseko Y;Suzuki N;Uwagawa T;Yoshida M;Yamanouchi E;Suzuki Y.
通讯作者：
Suzuki Y.