膵癌発癌と浸潤転移能獲得機構における低分子G蛋白Ralの機能解析

小G蛋白Ral在胰腺癌发生过程中的功能分析及获得侵袭转移能力的机制

基本信息

批准号：
21K08791
负责人：
大塚英郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08791/
关键词：
Ral 膵癌 ATM gemcitabine 低分子量GTP結合蛋白発癌

项目摘要

Ral(Ras like) GTPase(以下，Ral)は，Ras familyに属する低分子量GTP結合蛋白であるが，その活性化因子RalGEFはRasの標的分子であり，RalはRasの下流で活性化し機能する．Rasが高頻度に変異し，Driver遺伝子とされる膵癌では，その下流で機能するRalが悪性化に重要であると示唆される．これまでに我々は、RalGAP発現を抑制し、Ralの活性化した膵癌細胞で腫瘍の増殖能，浸潤・転移能が著明に亢進することを明らかにした．本研究ではRalGAP cKOマウス等を駆使して膵癌の悪性化，浸潤・転移能の獲得機序を分子レベルで解明するとともに，ヒト検体の解析よりRal-RalGAPの臨床的意義を明らかにし，膵癌治療における新たな標的分子としての可能性を検証することを目的とする。他方、Ralの活性は、放射線などによるDNA障害時の修復機構（DDR)において重要であるとの報告が散見される。すなわち、膵癌などの放射線治療抵抗性の癌腫では、放射線照射後の修復機構、癌細胞の生存にRalの活性化が深く関与するとされる。我々は、DNA損傷時のDDR機構、特に、Ataxia telangiectasia mutated(ATM)分子に着目し、その膵癌での役割、Ralとの関与について新知見を得た。これまでに、ATMの発現低下が、膵癌の悪性化，浸潤・転移能の獲得に関与すること、抗がん剤感受性が低下し、術後生存期間が短くなることが示された。今後、放射線感受性、抗がん剤感受性における、ATMおよびRalの機能解析について、より詳細な検討を行うことで、Ral-RalGAPの臨床的意義を明らかにしていきたい。

Ral（Ras like）GTPase（以下简称Ral）是属于Ras家族的低分子量GTP结合蛋白，其激活剂RalGEF是Ras的靶分子，Ral在Ras下游被激活并发挥作用。在 Ras 频繁突变并被认为是驱动基因的胰腺癌中，Ral 在 Ras 下游发挥作用，被认为对恶性进展很重要。迄今为止，我们已经证明，RalGAP 表达被抑制且 Ral 被激活的胰腺癌细胞显着增强肿瘤生长、侵袭和转移。在本研究中，我们将利用RalGAP cKO小鼠，从分子水平阐明胰腺癌的恶变以及侵袭转移的获得机制。我们还将通过对人体标本的分析，阐明Ral-RalGAP的临床意义，治疗胰腺癌。这项研究的目的是验证其作为新靶分子的潜力。另一方面，有报告称，当DNA因放射线等而受到损伤时，Ral的活性在修复机制(DDR)中发挥重要作用。即，在胰腺癌等放射治疗抵抗性癌症中，据说Ral的活化与放射线照射后的癌细胞的修复机制和存活密切相关。我们重点关注 DNA 损伤过程中的 DDR 机制，特别是共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 分子，并获得了有关其在胰腺癌中的作用及其与 Ral 的参与的新知识。目前已有研究表明，ATM表达降低与胰腺癌恶性转化、侵袭转移潜能的获得以及抗癌药物敏感性降低、术后生存时间缩短有关。未来，我们希望通过对ATM和Ral在放射敏感性和抗癌药物敏感性方面进行更详细的功能分析，阐明Ral-RalGAP的临床意义。