腫瘍微小環境における肥満細胞・癌関連線維芽細胞をターゲットとした治療法の開発

开发针对肿瘤微环境中肥大细胞和癌症相关成纤维细胞的治疗方法

基本信息

批准号：
21K08645
负责人：
西正暁
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【背景】腫瘍微小環境における肥満細胞（Mast cell：MC）のPro-tumor effectが明らかになりつつある。最近ではMCがTumor associated macrophage(TAM)の遊走を介して腫瘍悪性度に寄与することが報告され、腫瘍免疫との関係が示唆された(Nat Commun. 2019)。しかしながらMCと放射線化学療法(CRT)抵抗性についてはほとんど報告がない。今回我々は腫瘍微小環境におけるMC浸潤がCRT治療効果と相関し、予後と関連する結果を得た。【方法】1) 当科で術前CRTを施行した下部直腸癌95例を対象とし、MC marker, tryptase , TAM marker, CD206 , MDSC marker, CD33の免疫染色を行った。癌部間質におけるMC、TAM、MDSC数をで算出し、MCの浸潤とCRTの治療効果を含む臨床病理学的因子との相関を検討した。２）MC cell lineを癌細胞と共培養し、TAMC（tumor associated MC）を作成、その特徴を検討した。【結果】1) MC高浸潤群でGrade1a,1bのnon-responderが多く、TAMの高浸潤を認めた。MDSCの浸潤とは相関を認めなかった。MC高浸潤群は低浸潤群と予後が不良であった。２）作成したTAMCはmacrophaege inhibitory factor産生を介しては癌細胞増殖を促進した。【結論】下部直腸癌症例におけるMC浸潤はCRTの治療抵抗性、TAMの浸潤と正の相関を示し、DFSにおいて独立予後不良因子であった。MCはCRT抵抗性直腸癌の新たな治療のtargetになりうる。腫瘍微環境構築の根幹となる肥満細胞をtargetとした難治性癌の治療戦略確立を目指すことは社会的にも意義のあることであり、癌人口が増加の一途をたどる現状を考慮すると、腫瘍微小環境攻略の糸口となる治療法開発による学術的、臨床的、経済的恩恵は計り知れないと考えられる。

[背景] 肿瘤微环境中肥大细胞（MC）的促肿瘤作用逐渐明确。最近有报道称，MCs通过肿瘤相关巨噬细胞（TAM）迁移促进肿瘤恶性肿瘤，这表明其与肿瘤免疫有关（Nat Commun. 2019）。然而，关于MC和放化疗（CRT）耐药的报道很少。在这里，我们得到的结果是，肿瘤微环境中的 MC 浸润与 CRT 治疗效果相关，并与预后相关。 [方法] 1)对我科术前接受CRT的95例下位直肠癌进行MC标记、类胰蛋白酶、TAM标记、CD206、MDSC标记、CD33免疫染色。我们计算了癌基质中 MC、TAM 和 MDSC 的数量，并检查了 MC 浸润与临床病理因素（包括 CRT 的治疗效果）之间的相关性。 2)将MC细胞系与癌细胞共培养以产生TAMC(肿瘤相关MC)并研究其特性。 [结果] 1)在MC高浸润组中，有许多1a和1b级无反应者，并且观察到高TAM浸润。未观察到与 MDSC 浸润的相关性。高MC侵袭组的预后较低MC侵袭组差。 2)制备的TAMC通过产生巨噬细胞抑制因子促进癌细胞增殖。 [结论]低位直肠癌MC浸润与CRT治疗耐药和TAM浸润呈正相关，是DFS的独立不良预后因素。 MC可能成为CRT耐药直肠癌的新治疗靶点。旨在建立针对肥大细胞的顽固性癌症的治疗策略具有重要的社会意义，肥大细胞是肿瘤微环境的基础，开发为征服微环境提供线索的治疗方法具有学术、临床和经济效益。是不可估量的。