肝星細胞制御による薬剤耐性肝癌の肝内転移抑制機構の解明

阐明控制肝星状细胞抑制耐药肝癌肝内转移的机制

• 批准号: 21K08620
• 负责人: 居村 暁
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08620/
• 关键词: 肝細胞癌; 腫瘍微小環境; 肝内転移; 薬剤耐性; 癌関連線維芽細胞; 腫瘍関連マクロファージ; 肝星細胞; 薬剤耐性肝癌; 転移抑制

分子標的治療薬であるソラフェニブ、レンバチニブを肝癌細胞(Huh7)に曝露することでそれぞれの耐性株を作成し、増殖能や浸潤能・転移能が上昇していることを確認した。さらにソラフェニブ耐性肝癌では転写因子のNrf2が幹細胞マーカー・ABCトランスポーター発現上昇を介して悪性度・薬剤耐性に関与することを示した。またレンバチニブ耐性肝癌ではNrf2発現上昇を介して、ミトコンドリア内のPINK1発現・mitophagyを引き起こし悪性度が増強することを発見した。腫瘍と微小環境のinteractionに関して、Huh7で活性化させた癌関連線維芽細胞(CAF)の培養液でサイトカインアッセイを行い、CXCL12が多く分泌されていることを確認した。このCXCL12は腫瘍関連マクロファージ(TAM)をM2型に分極化させ、Huh7の悪性度上昇に寄与することを示した。またソラフェニブ耐性肝癌から放出されるBAFFというサイトカインがCAFを活性化するというinteractionを確認した。

通过将肝癌细胞（Huh7）暴露于分子靶向治疗药物索拉非尼和乐伐替尼，我们创建了每种药物的耐药株，并证实它们具有增强的增殖、侵袭和转移能力。此外，在索拉非尼耐药的肝癌中，转录因子 Nrf2 通过增加干细胞标记物和 ABC 转运蛋白的表达而被证明与恶性肿瘤和耐药性有关。此外，在乐伐替尼耐药的肝癌中，我们发现Nrf2表达增加会导致线粒体PINK1表达和线粒体自噬，从而导致恶性程度增强。关于肿瘤与微环境之间的相互作用，我们使用Huh7激活的癌症相关成纤维细胞（CAF）的培养液进行了细胞因子测定，并证实CXCL12大量分泌。我们发现 CXCL12 将肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 极化为 M2 型，并导致 Huh7 的恶性程度增加。我们还证实了索拉非尼耐药肝癌释放的细胞因子 BAFF 激活 CAF 的相互作用。

项目成果

肝細胞癌微小環境におけるPAI-1発現の意義に関する検討

肝细胞癌微环境中PAI-1表达意义的研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 山田眞一郎;陳術海;島田光生;森根裕二;居村暁;池本哲也;齋藤裕;徳田和憲;沖川昌平;山下祥子;宮崎克己
• 通讯作者: 宮崎克己

肝細胞癌におけるSorafenib耐性獲得機序に関する検討

肝细胞癌索拉非尼耐药获得机制研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 寺奥大貴;高露伴;島田光生;森根裕二;居村暁;池本哲也;齋藤裕;山田眞一郎;徳田和憲;沖川昌平;山下祥子;宮崎克己
• 通讯作者: 宮崎克己

腫瘍微小環境におけるOsteopontinの意義

骨桥蛋白在肿瘤微环境中的意义

• 发表时间: 2021
• 作者: 沖川昌平;森根裕二;徳田和憲;齋藤裕;山田眞一郎;山下祥子;宮崎克己;池本哲也;居村暁;島田光生
• 通讯作者: 島田光生

肝細胞癌の腫瘍微小環境におけるOsteopontinを介したCAF-TAM interactionについての検討

肝细胞癌肿瘤微环境中骨桥蛋白介导的CAF-TAM相互作用研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 徳田和憲;森根裕二;宮崎克己;山下祥子;沖川昌平;山田眞一郎;齋藤裕;池本哲也;居村暁;島田光生
• 通讯作者: 島田光生